[發明專利]連續流羧基化反應

有效

• 申請號: 201580050837.X
• 申請日: 2015-09-25
• 公開（公告）號: CN106714801B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: S·特威迪;S·文卡特拉曼;S·劉;J·澤勒;E·布羅特;M·哈姆林;M·紐曼;M·麥克勞斯;J·羅森貝格;D·拉斯布雷
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K31/472;C07B45/04
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;呂小羽

1.一種制備式I的化合物的方法：

所述方法包括：

使式II的化合物：

與n-BuLi和TMEDA在-78℃下反應以提供式III的化合物：

用氣態二氧化碳淬滅所述式III的化合物以提供式IV的化合物：

和

用HCl處理所述式IV的化合物以提供所述式I的化合物，其中所述方法使用連續流反應條件進行，并且其中在所述使用氣態二氧化碳的淬滅過程中使反應溫度保持在低于-65℃下。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述使式II的化合物與nBuLi和TMEDA在-78℃下的反應在極性非質子溶劑中進行。

3.根據權利要求2所述的方法，其中所述極性非質子溶劑為THF。

4.根據權利要求1所述的方法，其中所述使式IV的化合物與HCl的反應在極性溶劑中進行。

5.根據權利要求4所述的方法，其中所述極性溶劑為1,4-二氧六環。

6.根據權利要求1所述的方法，其中所述HCl為4N HCl。

7.根據權利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物為立他司特的合成中使用的中間體。

8.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法在連續流間歇式反應器中進行。

9.根據權利要求8所述的方法，其中所述連續流間歇式反應器包含不銹鋼反應管。