[發(fā)明專利]環(huán)苯扎林鹽酸鹽的低共熔混合物配制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580050140.2
• 申請(qǐng)日: 2015-09-18
• 公開（公告）號(hào): CN107072968B
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·萊德爾曼;M·內(nèi)波隆尼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 通尼克斯制藥控股有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/135
• 分類號(hào): A61K31/135;A61K31/047;A61P21/02
• 代理公司: 中國(guó)貿(mào)促會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 徐達(dá)

本發(fā)明涉及藥物組合物和制備其的方法，所述藥物組合物包含環(huán)苯扎林HCl和甘露醇的低共熔混合物。

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求2015年9月18日提交的U.S.臨時(shí)專利申請(qǐng)62/052,238的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，通過援引將其內(nèi)容和公開全部并入本文。

發(fā)明背景

環(huán)苯扎林或3-(5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N,N-二甲基-1-丙胺由U.S.食品和藥物局于1977首次批準(zhǔn)用于治療局部來(lái)源的急性肌肉痙攣。(Katz，W.，等人，ClinicalTherapeutics 10:216-228(1988))。

隨后的研究已經(jīng)顯示環(huán)苯扎林也有效地治療纖維肌痛綜合征，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)，廣泛性焦慮癥和抑郁。另外，環(huán)苯扎林作為改善睡眠品質(zhì)的藥劑、作為睡眠加深劑或用于治療睡眠失調(diào)的效用也已得以研究。然而，雖然FDA-批準(zhǔn)的治療劑應(yīng)對(duì)疼痛和情緒，目前并無(wú)FDA-批準(zhǔn)的應(yīng)對(duì)與纖維肌痛綜合征有關(guān)的受干擾的睡眠和疲勞的治療。用環(huán)苯扎林治療可以特別地用于治療由纖維肌痛綜合征導(dǎo)致、被纖維肌痛綜合征惡化或與纖維肌痛綜合征有關(guān)的睡眠失調(diào)，延長(zhǎng)的疲勞，慢性疲勞，慢性疲勞綜合征，睡眠障礙，精神性疼痛障礙，慢性疼痛綜合征(II型)，藥物給予，自身免疫性疾病，應(yīng)激或焦慮，或用于治療由睡眠失調(diào)引起的或被睡眠失調(diào)惡化的疾病，和所述疾病的癥狀。參見例如U.S.專利號(hào)6,395,788和6,358,944，通過援引并入本文。

在與某些賦形劑組合的情況下，環(huán)苯扎林HCl活性藥物成分(或API)在用于口服給藥的丸劑、片劑或膠囊配制劑中是穩(wěn)定的。然而，環(huán)苯扎林HCl在口服咽下(經(jīng)口或po)時(shí)具有緩慢的吸收。為了加速吸收，已配制各種舌下(SL)制劑形式的含有環(huán)苯扎林HCl的片劑。然而，舌下和口服配制劑都能夠具有API和物理組合物本身的穩(wěn)定性問題，特別是在存在堿化劑(在環(huán)苯扎林HCl溶解之后增加溶液pH的化合物)的情況下。因此會(huì)有用的是，增加環(huán)苯扎林HCl穩(wěn)定性的組合物(存在或不存在堿化劑)和制備上述組合物的方法。

發(fā)明概要

本發(fā)明的一些實(shí)施方式是：

1.藥物組合物，包含甘露醇和環(huán)苯扎林HCl的低共熔混合物。

2.實(shí)施方式1的藥物組合物，包含60％-90％環(huán)苯扎林HCl和40％-10％甘露醇，按重量計(jì)。

3.實(shí)施方式2的藥物組合物，包含選自下述的環(huán)苯扎林HCl和甘露醇的量：60％±2％環(huán)苯扎林HCl和40％±2％甘露醇，65％±2％環(huán)苯扎林HCl和35％±2％甘露醇，70％±2％環(huán)苯扎林HCl和30％±2％甘露醇，75％±2％環(huán)苯扎林HCl和25％±2％甘露醇，80％±2％環(huán)苯扎林HCl和20％±2％甘露醇，85％±2％環(huán)苯扎林HCl和15％±2％甘露醇，和90％±2％環(huán)苯扎林HCl和10％±2％甘露醇，按重量計(jì)。

4.實(shí)施方式3的藥物組合物，包含75％±2％環(huán)苯扎林HCl和25％±2％甘露醇，按重量計(jì)。

5.實(shí)施方式1-4中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中環(huán)苯扎林HCl:甘露醇摩爾比是1.76±0.1。

6.實(shí)施方式1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中環(huán)苯扎林HCl是微粒化的環(huán)苯扎林HCl。

7.實(shí)施方式1-6中任一項(xiàng)的藥物組合物，還包含堿化劑。

8.實(shí)施方式7的藥物組合物，其中堿化劑是K₂HPO₄。

9.實(shí)施方式7的藥物組合物，其中堿化劑是Na₂HPO₄。

10.實(shí)施方式7的藥物組合物，其中堿化劑是無(wú)水枸櫞酸三鈉。

11.實(shí)施方式1-10中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含顆粒劑。