[發明專利]治療普拉德?威利綜合征的方法

在審

• 申請號: 201580049147.2
• 申請日: 2015-09-14
• 公開（公告）號: CN106714819A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: 帕斯卡爾·丹格拉斯;邁克爾·雷迪;保羅·考納爾;蘇達考迪·阿拉加薩米
• 申請（專利權）人: 輝凌公司
• 主分類號: A61K38/11
• 分類號: A61K38/11;A61K9/08;A61P25/00;A61P5/10
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司11021
• 代理人: 單驍越

相關申請的交叉引用

根據35U.S.C.§119(e)，本申請要求于2014年9月19日提交的美國臨時申請號62/052,957的優先權，所述申請的公開內容整體結合在本文中。

技術領域

本公開涉及治療普拉德-威利綜合征(Prader-Willi Syndrome)的方法以及相關組合物。

背景

普拉德-威利綜合征(PWS)是大約在每16,000名新生兒中發生一例的遺傳病癥。這種罕見的復雜且多系統的遺傳病癥由染色體15q11-q13上父系遺傳的印記基因的表達缺失導致，所述缺失可以通過三種主要機制發生：父源性微缺失、母源性單親二體性和印記缺陷。

PWS的過程和自然歷史一般被描述為由兩個不同的臨床階段組成，盡管當前的知識表明這些比最初認為的更微妙。第一階段在新生兒和嬰兒期早期期間發生，并且特征在于不同程度的張力減退(hypotonia)、哭泣無力、差的吮吸反射、喂食困難(發育停滯)、發育遲滯、溫度不穩定和未發育的性器官(性腺功能減退(hypogonadism))。在該第一階段中運動和語言發育遲滯也是明顯的。新生兒癥狀通常在9-25個月的年齡時改善，同時肌肉張力改善，兒童變得更活潑，并且具有更適合的食欲。

PWS的第二階段(2-4歲開始)特征在于更快的體重增加、攝食過量的發病和惡化和繼續的生長和發育遲滯。此外，在攝食過量出現時，觀察到一系列單獨的和明顯負性的適應不良或問題行為。這些適應不良(問題)行為包括發脾氣(temper tantrums)、易怒(irritability)、固執(stubbornness)、重復和強迫行為(repetitive and compulsive behaviors)和攻擊性(aggression)。需要外部食物限制和監督。另外，患有PWS的個體面臨威脅生命的肥胖癥的風險。一旦尋找食物的行為隨之產生，父母通常將會實施食物安全、降低的熱量攝入、和對餐食和圍繞食品準入的持續監督。即使在監督的情況下，許多患有PWS的人在獲得食物方面非常擅長和聰明。作為威脅生命的病況的肥胖癥以及同時并且經常的嚴重適應不良行為困難，對于患有該綜合征的個體及其家庭來說是核心的挑戰性問題。

概述

本公開是基于意外發現，即選擇性催產素受體激動劑可以在治療普拉德-威利綜合征方面有效。

在一個方面中，本公開特征在于一種治療普拉德-威利綜合征的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的包含選擇性催產素受體激動劑或其藥用鹽的組合物。

根據說明書和權利要求，其他特征、目標和優點將會是顯而易見的。

詳細描述

本公開總體涉及治療普拉德-威利綜合征的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的含有選擇性催產素受體激動劑或其藥用鹽的組合物。術語“選擇性催產素受體激動劑”是指這樣的化合物，所述化合物對人催產素(hOT)受體的激動劑活性比對人血管加壓素受體(例如，人V2(hV2)受體)更大并且與催產素相比具有更高的選擇性。如在本文中提及的，激動劑活性表示為EC₅₀，并且選擇性表示為EC₅₀值之比(即，EC₅₀hV2/EC₅₀hOT)。催產素具有的hV2/hOT選擇比為3而卡貝縮宮素具有的hV2/hOT選擇比為244。參見WO2009/122285中的表2。在一些實施方案中，選擇性催產素受體激動劑具有至少50(例如，至少100、至少200、至少244、至少300、至少500、至少1,000、至少2,000、至少3,000、至少5,000、至少10,000、至少20,000或至少30,000)的hV2/hOT選擇比。術語“有效量”是指對被治療的受試者給予治療效果所需的組合物的量。

在一些實施方案中，選擇性催產素受體激動劑可以是式(I)的化合物：