[發(fā)明專利]通過PROSTRATIN靶向K?RAS介導的信號轉導通路和惡性腫瘤

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580048530.6
• 申請日: 2015-09-10
• 公開（公告）號: CN106659705A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設計）人: 弗蘭克·麥考密克;王蔓慈
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: A61K31/22
• 分類號: A61K31/22;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產(chǎn)權代理有限責任公司11204
• 代理人: 王達佐,洪欣

相關申請的交叉引用

本申請要求于2014年9月10日提交的美國臨時申請第62/048,761號的優(yōu)先權，將其全部內容通過引用并入本文以用于全部目的。

發(fā)明背景

胰腺癌是通常具有不良預后的癌癥，即使在其早期階段被檢測到。據(jù)估計，對于所有階段的胰腺癌組合，只有6％的患者在診斷后存活五年。已知胰腺癌的最常見形式(胰腺導管腺癌(PDAC))具有極差的預后。盡管對于接受手術切除的患者而言，存活時間有所改善，但是PDAC通常未在手術切除是可行時被診斷出。

癌基因K-Ras在諸如胰腺癌、肺癌和結腸直腸癌的癌癥中通常是突變的，在超過90％的PDAC中存在激活的K-Ras突變。然而，迄今為止，還沒有成功研發(fā)出直接封閉K-Ras功能并在臨床前模型中顯示功效的小分子抑制劑。

發(fā)明概述

在一個方面，提供治療對象中的癌癥的方法。在一些實施方案中，所述方法包括向所述對象施用治療量的prostratin或prostratin類似物或者以上的鹽或異構體。

在一些實施方案中，所述癌癥為表達K-Ras的癌癥。在一些實施方案中，表達K-Ras的癌癥為表達野生型K-Ras的癌癥。在一些實施方案中，表達K-Ras的癌癥為表達突變型K-Ras的癌癥。

在一些實施方案中，所述癌癥為胰腺癌、結腸直腸癌或肺癌。在一些實施方案中，所述癌癥為胰腺癌(例如，胰腺導管腺癌)。

在一些實施方案中，向對象施用prostratin或者其鹽或異構體。在一些實施方案中，向對象施用prostratin類似物或者其鹽或異構體。在一些實施方案中，prostratin類似物具有下述結構式：

其中R為乙基、甲酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、苯甲酸酯、乙酸苯酯、乙酸環(huán)己酯、乙酸五氟苯酯、乙酸-1-萘酯、乙酸-2-萘酯、(5,6,7,8)四氫-1-萘基乙酸酯、乙酸聯(lián)苯酯、乙酸金剛烷酯或者對苯乙酸芐酯。

在一些實施方案中，經(jīng)口服、靜脈內或者腹腔內施用prostratin或prostratin類似物或者以上的鹽或異構體。

在一些實施方案中，將prostratin或prostratin類似物或者以上的鹽或異構體與化療劑組合施用。在一些實施方案中，所述化療劑是吉西他濱。在一些實施方案中，將prostratin或prostratin類似物或者以上的鹽或異構體與化療劑同時施用。在一些實施方案中，將prostratin或prostratin類似物或者以上的鹽或異構體與化療劑依次施用。

在另一方面，提供用于治療癌癥的組合物和試劑盒。在一些實施方案中，所述組合物或試劑盒包含：

Prostratin或prostratin類似物或者以上的鹽或異構體；以及

化療劑。

在一些實施方案中，組合物和試劑盒用于治療表達K-Ras的癌癥。在一些實施方案中，表達K-Ras的癌癥是表達野生型K-Ras的癌癥。在一些實施方案中，表達K-Ras的癌癥是表達突變型K-Ras的癌癥。在一些實施方案中，組合物或試劑盒是用于治療癌癥的組合物或試劑盒，所述癌癥是胰腺癌、結腸直腸癌或肺癌。在一些實施方案中，組合物或試劑盒用于治療胰腺癌(例如，胰腺導管腺癌)。

在一些實施方案中，組合物或試劑盒包含prostratin或者其鹽或異構體。在一些實施方案中，組合物或試劑盒包含如本文所述的prostratin類似物或者其鹽或異構體。

在一些實施方案中，化療劑是吉西他濱。

在另一方面，提供包含prostratin或prostratin類似物或者以上的鹽或異構體的組合物，其用于治療癌癥。在一些實施方案中，癌癥是胰腺癌(例如，胰腺導管腺癌)。在一些實施方案中，癌癥是表達K-Ras的癌癥。在一些實施方案中，表達K-Ras的癌癥是表達野生型K-Ras的癌癥。在一些實施方案中，表達K-Ras的癌癥是表達突變型K-Ras的癌癥。在一些實施方案中，將包含prostratin或prostratin類似物的組合物與化療劑組合使用。在一些實施方案中，包含prostratin或prostratin類似物的組合物還包含化療劑。在一些實施方案中，化療劑是吉西他濱。