[發明專利]用于治療癌癥的抗CK8抗體

有效

• 申請號: 201580048278.9
• 申請日: 2015-08-10
• 公開（公告）號: CN107001452B
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 馬里·亞歷山德拉·阿爾巴雷;讓-雅克·迪亞;希沙姆·克洛德·梅爾塔尼;讓-克里斯托夫·索蘭;克洛迪內·韋爾莫-德羅什;博里斯·維耶爾莫
• 申請（專利權）人: 國際藥物發展生物技術公司;克勞德伯納德里昂第一大學;里昂公立收容所;國家科學研究中心;法國國家健康與醫學研究院;萊昂貝拉爾中心
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;C07K16/30;C07K14/47;A61K39/395;A61P35/00;G01N33/574
• 代理公司: 北京銀龍知識產權代理有限公司 11243
• 代理人: 鐘海勝;宋琴芝

本發明涉及一種特異性結合具有SEQ ID No.29(CK?8的片段)的氨基酸序列的肽的人CK8抗原肽、抗體或抗體片段或人源化抗體。所述分子可以用于檢測和/或治療其細胞在該細胞表面表達CK8蛋白，特別是根據SEQ ID No.29的序列的肽的腫瘤。

技術領域

本發明涉及可用于治療目的的抗體的領域。特別地，本發明涉及抗細胞角蛋白-8抗體。這些抗體在治療表達細胞角蛋白-8(CK8)的癌癥(例如結腸直腸癌)中有用。

背景技術

細胞角蛋白-8(CK8)是上皮細胞的細胞骨架的中間絲的蛋白組分。

各種研究已表明CK8蛋白的出現與各種癌細胞的質膜有關。例如，Godfroid等人(Journal of Cell Science，99：595-607，1991)記載了CK8蛋白存在于培養的乳腺癌細胞的表面。Hembrough等人(Journal of Cell Science，108：1071-1082，1995)記載了CK8或CK8樣蛋白存在于肝細胞、HepG2細胞和乳腺癌細胞的表面。

在其它癌癥的癌(carcinoma)(如上消化道癌)的表面也已檢測到了CK8蛋白(Gires等人，Biochemical and Biophysical Research Communications，328：1154-1162，2005)。也已經表明CK8蛋白暴露在結腸直腸癌的侵襲性和非侵襲性腫瘤細胞的表面(WO2010/136536)。更具體地，已經表明在結腸直腸癌中侵襲性和/或轉移性細胞的出現伴隨著暴露于這些細胞表面的人CK8蛋白的裂解。CK8蛋白的N-末端部保持暴露于結腸腺癌細胞的表面，而該蛋白的C-末端部部分地或完全從這些細胞的表面消失。

結腸直腸癌是一種特別有侵襲性的癌癥。雖然已經在轉移性結腸直腸癌(CRC)患者的治療中取得了顯著改進，但是這種類型的癌癥仍是重大的全球公共健康問題(Weitz等人.Lancet 2005；365：153-65)。CRC在兩種性別中是診斷的第三大癌癥，估計每年有940,000例，并且是癌癥死亡的第二大常見原因，每年約500,000例(Weitz等人.Lancet 2005；365：153-65)。在法國，每年有37,000名新患者被診斷為患有CRC，其中約一半的患者會死于轉移性疾病。然而，36,000名新患者中約50％的患者在診斷時已經有轉移瘤或者會形成轉移瘤(Weitz等人，Lancet 2005；365：153-65；Cunningham等人，Lancet 2010；Chevreul EurJ Health Econ 2010)。

更有效藥物(伊立替康、奧沙利鉑)的開發使得顯著改善CRC患者的治療成為可能。過去十年也已經看到了分子基療法-針對腫瘤細胞中相對于健康細胞過表達的特異性靶(EGF或VEGF受體)的單克隆抗體(Mab)的出現。這些分子顯著地改善了治療。

細胞角蛋白8表現出多種功能，例如基于其獨特的結構特點調節細胞侵襲和/或細胞凋亡。關于細胞侵襲，CK8結合纖維蛋白溶酶原和組織型纖溶酶原激活物(t-PA)，并加速癌細胞表面纖維蛋白溶酶原的激活(J Protein Chem.1998Nov；17(8)：845-54)。纖維蛋白溶酶原結合位點位于CK8的C-末端。

另外，通過干擾纖維蛋白溶酶原系統，CK8可以參與到響應于微環境變化的癌細胞的由外而內信號轉導的調節中(Deryugina和Quigley，J.Biomed Biotechnol，2012；2012：564259)。

關于細胞凋亡，細胞角蛋白8/18(CK8/18)細胞骨架網絡是凋亡期間胱天蛋白酶裂解的早期靶。最近的報道表明含有DNA結合蛋白(DEDD)的高度保守且普遍存在的死亡效應物結構域在該C8/18支架處募集胱天蛋白酶原-9和胱天蛋白酶原-3中發揮作用。DEDD既與CK8/18中間絲網絡相互作用又與胱天蛋白酶原-3和胱天蛋白酶原-9相互作用(Apoptosis(2006)11：1561-1572)。表明CK8/18纖絲可以為與胱天蛋白酶-3密切相關的胱天蛋白酶原-9的鄰近誘導自切割和激活提供支架。