[發明專利]包含格隆銨的制劑、方法和設備

有效

• 申請號: 201580048064.1
• 申請日: 2015-09-09
• 公開（公告）號: CN106604720B
• 公開（公告）日: 2020-03-10
• 發明（設計）人: F.曼福德
• 申請（專利權）人: 維克多瑞有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/72;A61K47/12;A61K9/16;A61K31/40;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

本申請公開了制備用于肺部給藥的藥物組合物的方法，其包括共噴射研磨格隆銨和硬脂酸鎂，其中之后使共噴射研磨的格隆銨和硬脂酸鎂經受調節步驟，該步驟包括將共噴射研磨的格隆銨和硬脂酸鎂暴露于濕度。本申請還公開了通過該方法制備的組合物。

技術領域

本發明涉及包含抗毒蕈堿劑格隆銨(glycopyrrolate)的可吸入藥物組合物。特別地，本發明涉及干粉組合物，其隨時間表現出優異的物理穩定性和氣霧劑性能，并提供制備格隆銨的可吸入干粉制劑的改進方法。

背景技術

格隆銨是抗毒蕈堿劑，其可用于治療諸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘，囊性纖維化(CF)和相關呼吸系統疾病的病癥。當通過吸入向患者給藥時，特別是向患有例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纖維化(CF)和相關呼吸系統疾病的患者給藥時，格隆銨也可用作心率降低劑。已知以干粉制劑的形式提供格隆銨制劑，用于使用干粉吸入器給藥。通常使用格隆銨的鹽，例如格隆溴銨。

格隆銨是可商購的或可以使用美國專利2956062中描述的方法制備。當顆粒是結晶的并且它們在其表面上含有很少的無定形區域時，構型最為物理穩定。

已發現格隆銨具有嚴重的穩定性問題，特別是在常規微粉化過程之后。

格隆銨的微粉化涉及在涉及多個高速或高能碰撞的系統中研磨相對粗的粉末原料。通常，未微粉化的格隆銨的粉末原料將以基本上大于10μm的粒度存在，典型分布類似于D₁₀>10μm，D₅₀>90μm，D₉₀>250μm。微粉化方法的主要目的是將初級粒度減小到足夠小的尺寸，以便遞送到呼吸道。例如，已知合適的尺寸可以是，其中通過質量或體積測量的大部分顆粒落在0.1μm至10μm的可吸入范圍內，優選0.1μm至6μm，或更優選0.5μm至5μm。

通過高速或高能量微粉化而發生的多次碰撞提供了將顆粒破碎至合適尺寸所需的研磨作用。還眾所周知的是，這種研磨作用還可以導致產生非晶物質，特別是在顆粒的表面上，其中顆粒彼此碰撞(如噴射研磨(jet milling)的情況)，或者與研磨介質彼此碰撞(如球磨的情況)，或者與研磨機彼此碰撞(如刀磨的情況)。這種非晶物質可以是無定形物質。

在格隆銨物質中存在的非晶或無定形區域可導致顯著的物理不穩定性。

國際專利申請WO2001076575公開了用于肺部遞送的藥物組合物，其在控釋制劑中包含格隆銨，其中在給藥時，格隆銨在超過12小時的時間段內發揮其藥理作用。

美國公開號US 2014/0080890公開了用作心率降低劑的格隆銨，更具體地但非排他地，其用于患有呼吸病癥如慢性阻塞性肺病的患者。其公開了在增加的相對濕度(RH)下進行微粉化以減少無定形物質的形成。

國際專利申請WO2005105043公開了隨時間表現出改善的穩定性的干粉組合物及其制備方法。

國際專利申請WO2008000482公開了一種制備用于吸入的具有良好穩定性的格隆銨鹽(glycopyrronium salt)的干粉制劑的方法。該方法涉及：(a)將格隆銨鹽與抗粘附劑一起微粉化；和(b)混合載體顆粒以形成干粉制劑。

國際專利申請WO2008000482公開了用于減少藥物物質在儲存期間聚集和/或附聚的趨勢的方法。該方法包括將藥物物質微粉化以得到小于約10μm的平均粒度，并將微粉化的藥物物質在40℃至120℃之間的高溫下暴露于干燥環境至少6小時。

還已經提出用加濕空氣或其它氣體進行微粉化可有助于減少無定形物質的產生。WO1999054048和WO2000032165都公開了研磨結晶顆粒(特別是旨在通過吸入在增加的濕度下給藥的藥物粉末)可以減少無定形物質的產生。WO2000032313公開了研磨高度結晶的物質，示例性地，其使用氦氣或氦氣和另一氣體的混合物在降低的溫度下研磨曲安奈德，以便減少無定形物質的形成。