[發(fā)明專利]包括給予PPAR?γ激動劑的治療癌癥的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580047969.7
• 申請日: 2015-09-08
• 公開（公告）號: CN107073079A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發(fā)明（設計）人: G.戈亞爾;G.德拉諾夫
• 申請（專利權）人: 達納－法伯癌癥研究所公司
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61K38/20;A61K39/395;A61K35/17;A61K31/426;A61K31/427;A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 黃登高,魯煒

相關申請

本申請要求于2014年9月8日提交的美國臨時申請?zhí)?2/047,467以及于2014年9月25日提交的美國臨時申請?zhí)?2/055,234的優(yōu)先權和權益，其各自的內容通過引用以其整體予以結合。

發(fā)明領域

本發(fā)明總體上涉及治療癌癥。

政府利益

本發(fā)明是在由國家癌癥研究所授予的R01CA143083的政府支持下進行的。政府對本發(fā)明具有一定的權利。

發(fā)明背景

Burnet和Thomas于1957年正式提出癌癥監(jiān)視假說。它假設a)由于體細胞突變或病毒產(chǎn)物，存在對免疫系統(tǒng)“外來”的腫瘤抗原；b)通過限制腫瘤生長的免疫系統(tǒng)的癌癥監(jiān)視；和c)癌癥免疫療法的想法。這些假設的推論(即使當時沒有對該論題進行研究)是進行性腫瘤已被免疫編輯(immunoedited)并已經(jīng)使免疫逃避的機制逐漸形成。

腫瘤相關抗原的存在，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫應答的能力和似非而是地甚至我們對免疫逃避機制的了解，都表明腫瘤免疫療法是可行的策略。免疫療法的前景是腫瘤限制性的細胞毒性和免疫記憶的誘導；使得可以預見對于癌癥的治愈，而不僅僅是延長患者壽命以及常規(guī)治療的衰弱效應。

存在鑒定腫瘤免疫療法的需要。

發(fā)明簡述

在各個方面，本發(fā)明包括通過向接受主動免疫療法的受試者給予PPARγ激動劑來增加受試者中癌癥治療方案的功效的方法。

在另一方面，本發(fā)明包括通過向受試者給予PPARγ激動劑和主動免疫療法來治療受試者中的癌癥的方法。

在另一方面，本發(fā)明包括通過向有需要的受試者給予PPARγ激動劑來減少所述受試者中T調節(jié)細胞(Treg)數(shù)目的方法。所述受試者患有癌癥。所述受試者正接受主動免疫療法治療、免疫檢查點抑制劑或兩者。

主動免疫療法是非特異性主動免疫療法或特異性主動免疫療法。非特異性主動免疫療法是細胞因子。細胞因子是GM-CSF、MCSF或IL-4。GM-CSF經(jīng)由GM-CSF分泌細胞給予或連接到聚合物支架。特異性主動免疫療法是繼承性T細胞療法或腫瘤相關抗原疫苗。T細胞療法是嵌合抗原受體T細胞(CART)。

在一些方面，所述受試者被進一步給予免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑是對CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2或殺傷免疫球蛋白受體(KIR)特異的抗體。免疫檢查點抑制劑的非限制性實例包括易普利姆瑪(ipilimumab)、tremelimumab、pembrolizumab、納武單抗(nivolumab)、pidilizumab、MPDL3280A、MEDI4736、BMS-936559、MSB0010718C和AMP-224。PPARγ激動劑是噻唑烷二酮，例如羅格列酮(Rosi)、吡格列酮、曲格列酮、萘格列酮或環(huán)格列酮。癌癥是黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、膀胱癌或前列腺癌。

除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。雖然與本文所述的方法和材料相似或等同的方法和材料可用于本發(fā)明的實踐中，但下文描述了合適的方法和材料。本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻通過引用明確地整體并入。在沖突的情況下，以本說明書(包括定義)為準。另外，本文所述的材料、方法和實施例僅是說明性的，而不意圖是限制性的。

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將從以下詳細描述和權利要求書中顯而易見并由其涵蓋。

附圖簡述

圖1：全長PPAR-γ的同種型和結構域[1]。

圖2：PPAR-γ在B16細胞和各種組織中的表達。從指定的組織制備裂解物并分析PPAR-γ表達。β-肌動蛋白表達用于標準化。

圖3：過表達和內源性PPAR-γ蛋白的檢測證實了在肺泡巨噬細胞中維持PPAR-γ表達需要GM-CSF。通過支氣管肺泡灌洗(BAL)收集來自2周齡小鼠的肺泡巨噬細胞，以減少在年齡更大動物中觀察到的蛋白質沉積的混雜效應。將來自每只小鼠的BAL的全部內容物裂解并裝載在單個泳道中。上面顯示了3只WT和3只GM-CSF-/-動物，用兩種PPAR-γ同種型中的每一種轉導的B16細胞用作陽性對照。

圖4：在平板接種后5小時靜息腹膜巨噬細胞中的PPAR-γ表達。通過灌洗收集腹膜細胞，然后平板接種5小時。洗去非貼壁細胞，并將貼壁細胞原位裂解。每個泳道代表一只小鼠。