[發明專利]6-((6;7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N;2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型

有效

• 申請號: 201580047368.6
• 申請日: 2015-09-07
• 公開（公告）號: CN106604919B
• 公開（公告）日: 2019-11-15
• 發明（設計）人: 吳振平;李文姬;儲玉平
• 申請（專利權）人: 和記黃埔醫藥(上海)有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/517;A61P35/00;A61P35/02;A61P29/00;A61P19/02;A61P27/02
• 代理公司: 11247 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 宋衛霞;黃革生<國際申請>=PCT/CN

本發明涉及藥學領域，提供了化合物6?((6,7?二甲氧基喹唑啉?4?基)氧基)?N,2?二甲基苯并呋喃?3?甲酰胺的新晶型、溶劑合物及其晶型、其藥物組合物，及其制備方法和應用。

技術領域

本發明屬于藥學領域，提供了化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的新晶型、溶劑合物及其晶型、其藥物組合物，及其制備方法和應用。

背景技術

本發明相關化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其化學結構見式A，具有有效抑制KDR激酶的活性。血管內皮生長因子(VascularEndothelial Growth Factor,VEGF)，及其受體VEGFR-2，也稱作激酶插入區受體(Kinaseinsert Domain-containing Receptor,KDR)，一起形成了一個很重要的血管生成途徑。研究表明，通過抑制KDR可導致內皮細胞凋亡，從而抑制血管的形成(Rubin M.Tuder,Chest,2000；117:281)。因此，KDR抑制劑可用于治療血管生成異常有關的疾病，例如癌癥、年齡相關性黃斑變性和慢性炎性疾病。研究表明化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺可用于血管增生相關的疾病，例如用于癌癥的治療。

化合物能夠以至少一種晶體結構或固體形態存在的現象稱為多晶型現象。很多化合物能夠以多種晶體形態存在，也可以以無定形的固體形式存在。在發現一種化合物的多晶型現象之前，很難預知(1)特定的化合物是否存在多晶型現象；(2)如何制得這些未知的多晶型；(3)這些多晶型的性質會是怎樣的，例如穩定性。參見J.BernsteinPolymorphismin Molecular Crystals,Oxford University Press,(2002)。

由于任何固體的特性取決于結構和化合物本身的性質，因此，化合物的不同固體形式可以并經常表現出不同的物理和化學性質。化學性質的差異可以通過多種分析技術手段來測定、分析和比較，而這些的差異最終可以用來區分這些存在的不同固體形態。此外，物理性質的差異，例如溶解度和生物利用度，在描述藥物化合物的固體形態時也很重要。同樣地，在藥物化合物，例如式A化合物的開發中，藥物化合物的新晶體和無定形形態也很重要。

專利WO 2009/137797 A2揭示了化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺及其制備方法。

發明概述

經過大量探索研究，我們發現式A化合物(6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺)可以存在不同結晶型態，并可以與某些溶劑形成溶劑合物。我們對式A化合物的多晶型進行了大量研究，用來確定并制備得到符合藥用需求的結晶型態。基于這些研究，本發明提供了式A化合物的新的晶型、其溶劑合物及其晶型，它們分別指定為晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII。

一方面，本發明提供的式A化合物或其溶劑合物的多晶型具有結晶性好、無吸濕性和穩定的特性。

首先，本發明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的I型晶體，即式A化合物的晶型I。

其次，本發明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的溶劑合物，其分別為式A化合物的乙醇合物、乙酸合物和二氧六環合物。

其次，本發明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的溶劑合物，其分別為式A化合物的半乙醇合物、一乙酸合物和一二氧六環合物。