[發(fā)明專利]用于配制抗體藥物綴合物組合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580047269.8
• 申請日: 2015-09-02
• 公開（公告）號: CN106999604B
• 公開（公告）日: 2021-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吉利恩·佩恩;羅伯特·W·赫布斯特;朱瑪·布里奇沃特
• 申請（專利權(quán)）人: 伊繆諾金公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68
• 代理公司: 上海勝康律師事務(wù)所 31263
• 代理人: 李獻忠;邱曉敏

本發(fā)明提供用于配制包含抗體藥物綴合物(“ADC”)的治療性組合物的降低各批ADC之間的效能可變性的改進方法，并且提供在狹窄預(yù)定范圍內(nèi)所述治療性組合物的施用。本發(fā)明提供用于基于藥物濃度來配制包含抗體藥物綴合物(“ADC”)的治療性組合物的新型方法，由此縮小各批ADC之間在效能方面的可變性、使毒性最小化以及增加根據(jù)該方法配制的藥物的功效。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2014年9月2日提交的美國臨時專利申請序列No.62/044,592的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，所述美國臨時專利申請以引用的方式整體并入本文。

發(fā)明背景

特異性結(jié)合腫瘤表面抗原的抗體用于以抗體藥物綴合物(ADC)形式遞送細(xì)胞毒性藥物。通常使細(xì)胞毒性藥物在半胱氨酸或賴氨酸殘基處綴合至抗體。每個抗體綴合的藥物分子的數(shù)目，也被稱為藥物與抗體比率(“DAR”)，通常是在0-8的范圍內(nèi)的種類分布。使用分光光度測量結(jié)果憑經(jīng)驗確定制造批次的ADC的DAR，并且ADC治療性組合物通常含有在藥物載荷方面不同的ADC種類的混合物。因此，ADC批次的DAR代表所述批次內(nèi)ADC種類的平均DAR。

ADC癌癥治療劑和抗體癌癥治療劑均基于標(biāo)稱抗體蛋白質(zhì)濃度來配制，并且必須符合規(guī)格。盡管藥品標(biāo)簽給出關(guān)于“標(biāo)稱”或目標(biāo)蛋白質(zhì)濃度的信息，但小瓶中的藥物濃度可相對于目標(biāo)抗體濃度而變化，原因是即使當(dāng)符合接受標(biāo)準(zhǔn)時，在DAR方面允許變化。ADC的效能通常相對于濃度呈線性。不同于抗體，ADC由于DAR而具有額外效能可變潛力。當(dāng)患者給藥是基于標(biāo)稱抗體濃度時，抗體濃度和DAR的典型規(guī)格使ADC產(chǎn)品小瓶中的細(xì)胞毒性藥物的濃度在批次與批次之間稍微變化。

重要的是患者接受安全且有效的ADC劑量。配制ADC組合物的改進方法將有利地降低在批次之間在效能、功效和/或毒性方面的可變性，并且確保患者接受在預(yù)定治療范圍內(nèi)的ADC。

發(fā)明概要

本發(fā)明提供一種用于基于藥物濃度來配制包含抗體藥物綴合物(“ADC”)的治療性組合物的新型方法，由此縮小各批ADC之間在效能方面的可變性、使毒性最小化以及增加根據(jù)這個方法配制的藥物的功效。

本發(fā)明至少部分地基于發(fā)現(xiàn)一些ADC的功效和毒性完全或主要由施用的藥物的濃度而非由抗體濃度驅(qū)動。配制含有包括ADC的基于抗體的治療劑的藥物組合物的常規(guī)方法已依賴于基于抗體濃度來對患者給藥。盡管這可能有利于僅含有抗體的組合物，但使用抗體濃度配制ADC可導(dǎo)致藥物濃度變化，并且可能落在所需范圍的外部。ADC的效能通常關(guān)于連接的藥物的濃度呈線性，所述濃度可受抗體濃度與DAR兩者影響，如由公式[藥物]＝DAR*[抗體]所說明。DAR、抗體和藥物各自在如由給定ADC規(guī)格所限定的給定和可接受范圍內(nèi)變化。然而，因為藥物和抗體相連接，所以一種組分的可變性會影響另一組分。舉例來說，在抗體濃度方面在根據(jù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)可接受范圍內(nèi)的±10-20％的可變性將導(dǎo)致在藥物濃度方面變化±10-20％，此可導(dǎo)致小瓶中藥品的效能具有±20-40％可變性。在DAR方面變化±15％將增添在效能方面的進一步變化，因為這將使藥物濃度增高或降低15％。對于其中已證明藥物濃度是主要毒性和功效驅(qū)動因素的一子組特定ADC，這個效應(yīng)可為特別相關(guān)的。

ADC中連接有細(xì)胞毒性劑，也稱為“藥物”分子，并且每個抗體分子綴合的藥物分子數(shù)目由術(shù)語‘藥物與抗體’比率(“DAR”)表示。使用分光光度測量結(jié)果，通過獲得藥物濃度與抗體濃度的比率來憑經(jīng)驗確定制造批次的ADC的DAR。特定批次的ADC的DAR代表那個批次內(nèi)連接于各抗體分子的平均藥物數(shù)目。臨床開發(fā)的典型DAR規(guī)格在±10-15％的范圍內(nèi)。按照慣例，在配制ADC時的初始步驟在于確定藥物與抗體兩者的摩爾濃度，并且計算DAR。接著配制ADC以獲得目標(biāo)抗體濃度，從而如下使藥物濃度根據(jù)制造DAR值而變化：

[藥物]＝DAR*[抗體]。