[發(fā)明專利]包含與血漿蛋白綴合的肝素的治療性APAC分子

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580045814.X
• 申請日: 2015-08-24
• 公開（公告）號: CN106794257B
• 公開（公告）日: 2020-03-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 里塔·拉希拉
• 申請（專利權(quán)）人: 阿普拉共公司
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K38/38;A61K38/17;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

本發(fā)明涉及具有抗血小板和抗凝(APAC)活性的抗血栓分子；其作為藥物的用途；其作為抗凝劑和血小板抑制劑的選擇性配置和用途，或者其主要作為抗凝劑或血小板抑制劑的選擇性配置和用途；以及其產(chǎn)生方法。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有抗血小板和抗凝(APAC)活性的抗血栓分子；其作為藥物的用途；其作為抗凝劑和血小板抑制劑的選擇性配置和用途，或者其主要作為抗凝劑或血小板抑制劑的選擇性配置和用途；以及其產(chǎn)生方法。本發(fā)明在醫(yī)療和獸醫(yī)行業(yè)均有應(yīng)用。

發(fā)明背景

循環(huán)的血液從液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z樣基質(zhì)的這一凝結(jié)的生理過程是復(fù)雜的，并且涉及依次進行的多個生化反應(yīng)。

凝血的生理過程涉及血小板的血管損傷特異性的活化、粘附和聚集，以產(chǎn)生最初的栓狀物或密封物，隨后纖維蛋白沉積并成熟以產(chǎn)生穩(wěn)定的凝塊。前面的血小板活性能夠被血小板抑制劑抑制，而后面的纖維蛋白沉積能夠被抗凝劑抑制。

差不多在血管損傷破壞血管的內(nèi)皮襯和/或更深層之后立即開始凝血過程。血液暴露于內(nèi)皮下的空間啟動了兩個過程：血小板改變和內(nèi)皮下組織因子暴露于血漿凝結(jié)因子VII，在其它凝結(jié)因子中，凝結(jié)因子VII顯著促進凝血酶生成和纖維蛋白形成。

當內(nèi)皮被破壞時，下面的膠原蛋白暴露于循環(huán)的血小板，其經(jīng)由膠原蛋白特異性的糖蛋白表面受體與膠原蛋白直接結(jié)合。間接地，血管性假血友病因子將血小板束縛至與膠原蛋白緊密接觸，并且還將血小板與膠原蛋白橋接。血小板定位至細胞外基質(zhì)促進膠原蛋白與血小板糖蛋白VI的相互作用，引發(fā)信號級聯(lián)，導(dǎo)致血小板整合蛋白的活化并引起血小板隨后粘附至損傷部位。這在損傷部位產(chǎn)生了直接的血小板形成的栓狀物，稱為初級止血。

次級止血同時發(fā)生，并且涉及所謂的‘凝結(jié)級聯(lián)’。除了因子VII，還有其它的凝結(jié)因子或凝血因子在復(fù)雜的級聯(lián)中響應(yīng)，導(dǎo)致纖維蛋白原的酶切，從而形成增強血小板栓狀物的纖維蛋白鏈。凝結(jié)級聯(lián)由一系列步驟組成，其中蛋白酶切割并隨后活化酶原，酶原然后按次序充當下一種蛋白酶。這些反應(yīng)的結(jié)果是纖維蛋白原(一種可溶蛋白)在活化的血小板表面轉(zhuǎn)變成不溶的纖維蛋白線狀物。纖維蛋白線狀物與聚集的血小板一起形成穩(wěn)定的血塊。關(guān)鍵性的血管性假血友病因子和纖維蛋白原由血小板以及其它血漿提供。

凝結(jié)級聯(lián)被典型地(并且有點人為地)分成三條通路，首先為組織因子，然后為接觸活化通路，其均活化因子X和凝血酶的第三“最終共同的通路”，導(dǎo)致纖維蛋白形成。組織因子通路的主要作用是生成“凝血酶爆發(fā)”，其為這樣一個過程：通過該過程，凝血酶(就其反饋活化作用而言是凝結(jié)級聯(lián)最重要的成分)被非常快速地形成。有趣的是，凝血酶是血小板活化和凝結(jié)之間的紐帶，因為其盡管由凝結(jié)級聯(lián)產(chǎn)生，但是其是最強有力的血小板活化劑，因而能夠靶向該分子的治療劑可能是極其有效的抗血栓劑。

凝結(jié)級聯(lián)是旨在預(yù)防血管損傷之后大量的失血或出血的正常的生理過程。最終，血塊被稱為纖維蛋白溶解的過程再組織和再吸收。負責該過程的主要的酶(纖維蛋白溶解酶)由多種活化劑和抑制劑調(diào)控。此外，凝結(jié)系統(tǒng)與免疫和補體系統(tǒng)重疊，以便物理捕獲血塊中的入侵微生物，增加血管通透性并為吞噬細胞提供趨化劑。此外，凝結(jié)系統(tǒng)的一些產(chǎn)物直接就是抗微生物的。

然而，有時候，血塊(還稱為血栓)將在其不需要時形成。例如，一些高風險病況如急性內(nèi)科疾病、長期臥床、外科手術(shù)或癌癥能夠增加出現(xiàn)血塊的風險。此外，與凝結(jié)過程相關(guān)的生理問題可能使個體傾向于發(fā)生出血、血栓形成以及偶爾兩者均發(fā)生，這可能具有與動脈粥樣硬化的心血管疾病和/或心律失常相關(guān)的重大后果。

抗血小板劑和抗凝劑用于治療凝血病癥。抗血小板劑包括阿司匹林、雙嘧達莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷；腸胃外糖蛋白IIb/IIIa抑制劑在冠狀動脈介入術(shù)(血管成形術(shù)和支架術(shù))中使用。在抗凝劑中，華法林(和相關(guān)的香豆素類)以及肝素是最常使用的，但是直接口服的抗凝劑還包括凝血酶抑制劑達比加群和活化因子X的抑制劑，諸如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。