[發(fā)明專利]用于治療劑預(yù)篩的組合物和方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580045584.7
• 申請日: 2015-08-13
• 公開（公告）號: CN106714846A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·施羅德;Z·雅里
• 申請（專利權(quán)）人: 泰克年研究發(fā)展基金會公司
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11245
• 代理人: 張全信,尚曉芹

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明尤其涉及用于預(yù)測治療劑的個性化治療效能和活性的組合物和測定。

背景技術(shù)

病人對藥療法響應(yīng)不同；治療的成功極大地依賴于為每個病人選擇正確的藥物。‘個性化藥物’的目標是解決每個病人獨特的疾病表現(xiàn)。需要個性化藥物的疾病和障礙包括惡性病、炎性疾病和神經(jīng)變性疾病。

作為非限制性實例，癌癥在臨床中對藥物具有低的實際響應(yīng)速率。例如，小于60％的乳腺癌、食道癌、結(jié)腸癌或胃癌病人對治療起反應(yīng)；在患有肺癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌或再發(fā)性卵巢癌的病人中，統(tǒng)計數(shù)字降低至小于30％。因此，選擇將解決每個病人的獨特疾病表現(xiàn)的合適的治療可以顯著提高治療效果。

為他們的病人-特異性抗癌活性預(yù)篩藥物是具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。在嘗試預(yù)測癌癥治療是否將成功的現(xiàn)有方法下，在短的化療周期之后從病人的腫瘤取活組織檢查，并組織學(xué)檢查腫瘤響應(yīng)。顯像技術(shù)能夠?qū)崟r追蹤對腫瘤退化/進行、脈管增殖和代謝活性的治療效果。為了預(yù)篩針對它們的抗癌活性的多種藥物以及藥物組合，發(fā)展了離體和體外測定。這些測定基于腫瘤組織，這些腫瘤組織是來自病人的活組織檢查并且然后被體外擴展或植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)。

由于缺乏不均勻的多細胞微環(huán)境，還沒有證明細胞培養(yǎng)方法在預(yù)測治療結(jié)果中有效。已經(jīng)證明第二方法稍微有效；然而，其花費7-12個月來產(chǎn)生足夠數(shù)目的小鼠用于篩選。因此，只有患有輕度和非進行性腫瘤的病人可以被選擇用于該測定。

遺傳信息和病人-特異性生物標記已經(jīng)幫助推進個性化藥物。然而，幾乎50％的病人仍然與非有效治療錯配，然后被歸類為‘非響應(yīng)者’。

納米技術(shù)具有治療癌癥的很大希望，包括腫瘤-特異性生物分布、增加的細胞內(nèi)攝取和攜帶水溶和水不溶藥物的能力。納米顆粒還具有同時攜帶治療物(therapeutic cargo)連同原位顯像抗腫瘤活性的造影劑的能力(即，治療診斷學(xué)(theranostics))(Zhang,R.等人2011,J Nucl Med 52,958-964)。

對研究化學(xué)和生物試劑的個性化治療效能和活性的組合物和方法存在未滿足的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供用于預(yù)測和確定患有疾病的對象對治療劑或治療劑的組合的響應(yīng)。

本發(fā)明首次提出了能夠針他們的病人特異性效能同時地篩選多種治療劑的個性化方法，其具有單細胞分辨率。由此，本文中公開的組合物和方法賦予醫(yī)師為單個病人選擇特制的藥物的新操作(handle)。

在一個方面，本發(fā)明提供包括至少一種載體的組合物，所述至少一種載體包括：

(a)單細胞治療有效量的至少一種治療劑；和

(b)獨特地識別(a)的至少一種治療劑的一個或多個條碼。

在一些實施方式中，組合物包括多種類型的載體，其中每種類型的載體獨立地包括：

(a)單細胞治療有效量的至少一種治療劑；和

(b)獨特地識別(a)的至少一種治療劑的一個或多個條碼。

在一些實施方式中，所述多種類型的載體是1-5000種類型的載體。在一些實施方式中，所述多種類型的載體是1-4000種類型的載體。在一些實施方式中，所述多種類型的載體是1-2000種類型的載體。在一些實施方式中，所述多種類型的載體是1-500種類型的載體。在其他實施方式中，所述多種類型的載體是1-200種類型的載體。在其他實施方式中，所述多種類型的載體是1-10種類型的載體。在其他實施方式中，所述多種類型的載體是1-5種類型的載體。在其他實施方式中，所述多種類型的載體是1-4種類型的載體。

在另一實施方式中，組合物進一步包括至少一種對照載體，所述對照載體不含治療劑并且包括獨特地識別所述對照載體的一個或多個條碼(如，核酸分子)。

在一些實施方式中，所述治療有效量基本上是單細胞治療有效量。在另一實施方式中，所述治療有效量足以調(diào)節(jié)單細胞的狀態(tài)。在另一實施方式中，所述調(diào)節(jié)單細胞的狀態(tài)選自：調(diào)節(jié)細胞增殖、調(diào)節(jié)細胞死亡、調(diào)節(jié)細胞耐藥性和調(diào)節(jié)細胞功能、活性或生理機能。在所述至少一種治療劑不能跨越細胞膜的實施方式中，可以使用所述治療有效量的更高濃度。