[發明專利]含有細胞周期蛋白抑制劑的藥物制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201580043546.8
• 申請日: 2015-11-06
• 公開（公告）號: CN106794183B
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 曾金;王瑞軍;王小雷
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K9/28;A61K9/48;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種以6?乙?；?8?環戊基?5?甲基?2?(5?哌嗪?1?基?吡啶?2?基氨基)?8H?吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?酮或其鹽為活性成分的藥物制劑，所述鹽包括鹽酸鹽、羥乙基磺酸鹽，所述藥物劑型包括片劑、膠囊劑。所述劑型均具有良好的穩定性以及優異的溶出行為。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及用于細胞周期蛋白抑制劑的藥物制劑及其制備方法。

背景技術

細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)共有13個成員，都屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，依賴與細胞周期蛋白(cyclin)的結合，促進細胞周期時相轉變，啟動DNA合成以及調控細胞轉錄等關鍵功能。

CDKs在所有細胞包括健康和腫瘤細胞的增殖與死亡中所起的關鍵作用，廣譜的CDK抑制劑，尤其是針對未經過基因篩選的患者很難展現較高的治療窗口。劑量大了毒性太高，而小了又沒有藥效。所以選擇性地抑制部分CDK就變得格外重要。當然因為大部分CDK亞型具有相對近似的化學結構，如何提高CDK抑制劑的選擇性又是另外一個挑戰。

CDK4/6作為抗腫瘤靶點的優勢在于：①CDK4/6的抑制劑不表現出“泛-CDK抑制劑”的細胞毒性，如骨髓抑制和腸道反應；②細胞cyclin D水平升高或者P161NK4a失活，能夠增加細胞對藥物的敏感性，腫瘤細胞相對于正常細胞存在上述現象，所以一定程度上增加了藥物的靶向性。

式I化合物是一種靶向性CDK4/6抑制劑，能夠選擇性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。其作用于MDA-MB-435乳腺癌細胞，能有效降低Rb在Ser780和Ser795位點磷酸化，IC50分別為66nM和63nM。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，具有發病率高，頗具侵襲性，但病程進展緩慢。據國際癌癥研究中心公布的數據顯示，2012年全球約有167萬新發病例，占所有癌癥的25％。美國國家癌癥中心流行病學調查和最終結果(SEER)統計，2013年美國估計性乳腺癌發病率為123.8/10萬人，2005～2009年亞裔人群女性乳腺癌發病率為94.5/10萬人；我國無官方數據，據估計我國有60％～70％的乳腺癌患者雌激素或孕激素受體呈陽性，推算我國雌激素受體陽性乳腺癌2005～2009年發病率為56.7～66.15/10萬人。Thomson預測，本品上市后銷售額將大幅上升，2019年銷售額將達20.27億美元。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含有6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及鹽的藥物制劑及其制備方法。

本發明的技術方案是通過下列方式實現的：

藥物組合物，其包括式I化合物或其鹽，以及藥學上可接受的賦形劑作為載體，所述鹽型包括鹽酸鹽、羥乙基磺酸鹽。

優選的，式I化合物占所述組合物重量的10％～80％，優選15～60％，進一步優選20～40％。

優選的，所述組合物包括式I化合物或其鹽及賦形劑，所述賦形劑包括崩解劑、稀釋劑、粘合劑、表面活性劑、潤滑劑中一種或多種，優選的，各組分重量比如下：

任選的，所述組合物中還可以包含矯味劑、著色劑或包衣材料，最優選的，上述各組分的重量百分比之和為100％。

進一步優選的，所述的藥物制劑，各組分的重量百分比如下：

任選的，所述組合物中還可以包含矯味劑、著色劑或包衣材料，最優選的，上述各組分的重量百分比之和為100％。

更優選的，所述的藥物制劑，各組分的重量百分比如下：