[發明專利]靶向表面活性蛋白A受體的組合物和方法

有效

• 申請號: 201580042405.4
• 申請日: 2015-07-14
• 公開（公告）號: CN106604931B
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: 茲西斯·克羅尼奧斯;尼爾·克里斯滕森
• 申請（專利權）人: 賓州研究基金會
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 宋融冰

提供了用于預防、治療和診斷涉及表面活性蛋白受體(SPR)(包括表面活性蛋白A(SPA)的SPR)的病癥的組合物和方法。包括含有SP?R210_L和SP?R210_S亞型的單克隆抗體的特異性結合配偶體和使用此類結合配偶體的方法。還包括單克隆抗體的片段和含有它們的融合蛋白。還提供了通過向個體施用有效量的單克隆抗體或其抗原結合片段為有需要的個體提供預防和/或治療的方法。單克隆抗體與SP?R210L和SP?R210S亞型之一或兩者中的表位特異性結合。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2014年7月14日提交的申請No.62/024,314的美國專利申請以及于2015年2月27日提交的申請no.62/121,830的美國專利申請的優先權，將其各自公開的內容并入本文。

技術領域

本公開大體上涉及用于預防、治療和診斷包括巨噬細胞介導的免疫應答病癥的組合物。

背景技術

表面活性蛋白A(SP-A)是肺泡空間中肺部天然免疫系統的關鍵組分。SP-A是肺部表面活性物質的主要蛋白成分；其參與組織大的聚集表面活性磷脂類排列于肺泡表面，并作為病原體的調理素發揮作用。SP-A摻入包括遠端氣道上皮細胞的肺泡內液的肺部表面活性成分的管狀髓磷脂成分中。病原體衍生的分子的存在可觸發表面活性脂質的重新組織并可激發在表面活性界面上的進入點處暴露SP-A以結合病原體。隨后水性下相(hypophase)中的肺泡巨噬細胞可以巡邏結合SP-A調理的細菌的表面活性層的干擾區域，且SP-A在調節補體受體介導的吞噬作用中已經顯示出重要作用。這方面，SP-A調節巨噬細胞的吞噬作用和宿主的促炎和抗炎反應，幫助首先根除感染并隨后解決體內炎癥。幾種巨噬細胞受體與SP-A協調病原體和凋亡細胞的清除和肺部炎癥的時間控制的能力密切相關。SP-A受體SP-R210被認為是非常規Myo18A的細胞表面亞型(Yang C.H.等人(2005)J.Biol.Chem.280,34447-34457)。Myo18A基因編碼兩種可變剪接SP-R210亞型，SP-R210_L和SP-R210_S。較長的230-240-kDa SP-R210_L亞型含有氨基末端的PDZ蛋白相互作用組件，其在較短的210-kDaSP-R210_S中是不存在的。SP-R210_S在成熟巨噬細胞和未成熟單核細胞中高度表達。然而，SP-R210_L僅在成熟巨噬細胞中表達。因此，出于各種原因，需要開發選擇性靶向/結合不同SP-R210亞型的新型組合物和方法。本公開滿足了這些和其它需要。

發明內容

本公開提供了用于預防、治療和診斷涉及表面活性蛋白受體(SPR)(包括表面活性蛋白A(SPA)的SPR)的病癥的組合物和方法。特別地，被稱為SP-R210的SP-A受體通過巨噬細胞表達為至少兩種亞型，即SP-R210L和SP-R210_S亞型，SP-R210_L亞型在例如肺泡巨噬細胞中占有優勢。本公開包括SP-R210_L和SP-R210_S亞型的新型特異性結合配偶體和使用此類結合配偶體的方法。

一方面，本公開包括單克隆抗體或其抗原結合片段，其中該單克隆抗體由圖14中描述的雜交瘤制備。在實施方案中，該單克隆抗體或其抗原結合片段具有與圖14的雜交瘤制備的單克隆抗體相同的特異性，但是該單克隆抗體或其抗原結合片段是以重組方式制備的。在某些實施方案中，將該單克隆抗體或其抗原結合片段提供為藥物制劑。