[發明專利]制備氟-18標記的卡博替尼及其類似物的方法

有效

• 申請號: 201580041351.X
• 申請日: 2015-07-31
• 公開（公告）號: CN106715397B
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: W·徐;D·J·唐納利;P·L·喬;B·J·亨利
• 申請（專利權）人: 埃克塞里艾克西斯公司
• 主分類號: C07D215/233
• 分類號: C07D215/233;C07C209/36;C07C211/52
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本發明涉及一種制備卡博替尼(環丙烷?1,1?二羧酸[4?(6,7?二甲氧基?喹啉?4?基氧基)?苯基]酰胺(4?氟代?苯基)酰胺)和¹⁸F?標記的卡博替尼的方法。

優先權聲明

本申請案要求2014年7月31日提交的美國申請序列號62/031,471的優先權。前面提到的申請的全部內容以引用的方式并入本文。

發明領域

本發明涉及一種制備卡博替尼(Cabozantinib)(環丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]酰胺(4-氟代-苯基)酰胺)和¹⁸F-標記的卡博替尼的方法。

發明背景

分子成像提供對活體受試者中的生物過程和生物化學過程的非侵入式評估。正電子發射斷層顯像(PET)的使用具有增強對臨床前和臨床藥物開發過程中的潛在藥物的理解的可能性。此信息在確定潛在藥物是否到達其在挑戰性環境(諸如多形性膠質母細胞瘤(GBM)腦腫瘤)中的靶組織方面將是特別重要的。

卡博替尼(環丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]酰胺(4-氟代-苯基)酰胺，(1)為多靶向激酶抑制劑，其具有針對血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)(IC₅₀為0.035nM)、酪氨酸激酶MET(IC₅₀為1.3nM)、通過轉染重排(RET)原癌基因編碼的受體酪氨酸激酶(IC₅₀ 4nM)以及c-KIT(干細胞因子)(IC₅₀為4.6nM)具有抑制活性。

在細胞測定中，卡博替尼抑制受體VEGFR-2、RET和MET以及c-KIT的磷酸化，其中IC₅₀值分別為1.9、7.8、5.0和42nM。卡博替尼在體內腫瘤模型中抑制MET和VEGFR-2磷酸化并且在臨床前模型中展示出有效的抗轉移、抗腫瘤和抗血管生成活性。血管內皮生長因子(VEGF)和肝細胞生長因子(HGF)是血管生成的有效調節劑。血管生成為新血管的形成并且為癌癥進展過程中的癌癥生長的關鍵要求之一。近期的研究表明通過VEFGR-2和HGF受體激酶MET對VEGF進行的活化在腫瘤進展中起著協同作用。

在2012年，FDA批準作為蘋果酸鹽的卡博替尼(Exelixis,Inc.)用于治療具有漸進的轉移性甲狀腺髓樣癌(MTC)的患者并且目前在具有多形性膠質母細胞瘤的患者中加以評估。已顯示MET和VEGFR-2的過表達與最常見且最具有侵襲性大腦腫瘤之一的GBM的不良預后相關。

卡博替尼(1)的合成先前已描述于2004年9月9日提交的國際專利申請公布號2005/030140中，所述國際專利申請公布的內容以引用的方式整體并入本文。仍存在對用于以最少步驟數和伴隨的高收率合成卡博替尼和同位素標記的卡博替尼[¹⁸F]-卡博替尼的新方法的需要。

發明概要

這些和其他需要由本發明滿足，本發明涉及一種用于通過將摻入氟苯胺部分作為合成的最后步驟來合成卡博替尼的方法。在一些實施方案中，1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基氧基)苯基氨甲酰基)環丙烷甲酸與4-氟苯胺或[¹⁸F]-氟苯胺偶聯。

因此，在一方面，本發明提供一種用于產生式I化合物或其藥學上可接受的鹽的方法：

其中R¹和R²中的每個獨立地為烷氧基或鹵代烷氧基，R³為H、F、Cl、I或Br，并且R⁴為F、¹⁸F、Cl、I或Br；所述方法包括：

i)在偶聯劑存在下使式8化合物與式9化合物反應，以產生式I化合物：