[發明專利]制備氟-18標記的卡博替尼及其類似物的方法

有效

• 申請號: 201580041351.X
• 申請日: 2015-07-31
• 公開（公告）號: CN106715397B
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: W·徐;D·J·唐納利;P·L·喬;B·J·亨利
• 申請（專利權）人: 埃克塞里艾克西斯公司
• 主分類號: C07D215/233
• 分類號: C07D215/233;C07C209/36;C07C211/52
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

1.一種用于制備式1a化合物的方法：

其中：

R⁴為F或¹⁸F；

所述方法包括：

在偶聯劑和極性非質子溶劑存在下使式15化合物與式9化合物反應，以產生式1a化合物：

其中所述極性非質子溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，

其中所述反應用10瓦至20瓦的微波輻射進行加熱。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述式9化合物，

其中R⁴為¹⁸F，由以下步驟制備：

i)使式18化合物與氟化劑反應，以產生式22a化合物；以及

以及

ii)還原所述式22a化合物以產生式9a化合物：

3.根據權利要求2所述的方法，其中所述氟化劑為1,10-二氮雜-4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜二環[8.8.8]二十六烷(Kryptofix 2.2.2)/K[¹⁸F]。

4.根據權利要求2或3所述的方法，其中所述步驟i)反應包含極性非質子溶劑。

5.根據權利要求4所述的方法，其中所述極性非質子溶劑為二甲亞砜。

6.根據權利要求2-5中任一項所述的方法，其中所述步驟i)反應被加熱至25℃至120℃范圍內的溫度。

7.根據權利要求6所述的方法，其中所述步驟i)反應被加熱至60℃的溫度。

8.根據權利要求2-7中任一項所述的方法，其中所述式9a化合物通過一個或多個柱來進行純化，每個所述柱裝填有吸附劑和/或離子交換樹脂。

9.根據權利要求8所述的方法，其中所述吸附劑包括硅膠、中性氧化鋁、堿性氧化鋁、十八烷基碳鏈(C18)鍵合的硅膠柱、C8鍵合的硅膠、氰基鍵合的硅膠或苯基鍵合的硅膠。

10.根據權利要求8或9所述的方法，其中所述離子交換樹脂包括酸性離子交換樹脂或陽離子交換樹脂。

11.根據權利要求2-10中任一項所述的方法，其中所述還原步驟ii)包含金屬催化劑、酸和氫。

12.根據權利要求11所述的方法，其中所述金屬催化劑衍生自鈀、鉑、銠或鎳。

13.根據權利要求11或12所述的方法，其中所述酸為無機酸。

14.根據權利要求13所述的方法，其中所述無機酸為亞磷酸。

15.根據權利要求1所述的方法，其中所述反應用微波輻射加熱至20℃至100℃。

16.根據權利要求15所述的方法，其中所述反應被加熱至85℃。

17.根據權利要求1所述的方法，其中所述反應用20瓦的微波輻射進行加熱。

18.根據權利要求1所述的方法，其中所述偶聯劑為1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸鹽(HATU)或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽(PyBOP)。