[發明專利]1;4-苯并硫氮雜*-1-氧化物衍生物的光學異構體及使用它的醫藥組合物

有效

• 申請號: 201580040674.7
• 申請日: 2015-07-17
• 公開（公告）號: CN106795148B
• 公開（公告）日: 2019-12-10
• 發明（設計）人: 金子升
• 申請（專利權）人: 埃塔斯制藥株式會社;金子升
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06;A61K31/554;A61P9/04;A61P9/06;A61P9/10
• 代理公司: 11290 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 張淑珍;王維玉

本發明提供以使心跳、血壓緩緩增加、改善血流動力學為特征的作為心房纖顫和心力衰竭的治療藥或預防藥有用的新化合物以及含有該化合物的醫藥組合物。本發明涉及以下述通式[II]表示的1,4?苯并硫氮雜?1?氧化物衍生物的光學異構體或其在藥學上可接受的鹽、以及含有該化合物的醫藥組合物。(式中，R表示氫原子或羥基，*表示是光學異構體)。

技術領域

本發明涉及以本發明的通式[I]表示的1,4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物的光學異構體或它的藥學上可接受的鹽、以及使用它的醫藥組合物。

背景技術

心律不齊可分類為心動過緩性和心動過速性。心動過速性心律不齊進一步根據發生部位而分類為心房性和心室性。心房性的心動過速性心律不齊中，有心房纖顫、心房撲動、室上性心動過速、心房性期外收縮等。心室性的心動過速性心律不齊中，有心室纖顫、心室撲動、心室性心動過速、心室性期外收縮。

抗心律不齊藥被用于此類心動過速性心律不齊的治療和預防。

目前，抗心律不齊藥的分類使用沃姆-威廉分類(Vaughan-Williams分類)以及以受體或標靶分子作為基礎而分類的西西里島分類(Sicilian Gambit分類)。

沃姆-威廉分類的第I類是Na通道阻斷藥，是減少動作電位的最大上升速度的藥物。第I類再分為3組，Ia組是延長動作電位持續時間的藥物，有奎尼定、普魯卡因胺、達舒平等。Ib組是縮短動作電位持續時間的藥物，有利多卡因等。Ic組是減少動作電位的最大上升速度、延長不應期的Na通道阻斷藥，有氟卡尼、普羅帕酮、吡西卡尼等。第II類是β阻斷藥。第III類是K⁺通道阻斷藥，通過抑制電位依賴性K⁺通道引起動作電位持續時間的延長、有效不應期的延長。K⁺通道阻斷藥有胺碘酮、索他洛爾、尼非卡蘭等。第IV類是Ca拮抗藥。

心動過速性心律不齊中，心房纖顫是心房以1分鐘250至400次或更多的高頻率不規則收縮的代表性的心律不齊。心房纖顫是引起心力衰竭和心源性腦梗塞的最大危險因子，將心房纖顫恢復為正常心律和預防其發生成為緊迫的課題(參見非專利文獻1和非專利文獻2)。

眾所周知，心房纖顫為作為高血壓、心肌梗塞、心力衰竭等基礎疾病發病，即使沒有器質性心臟疾病也會伴隨高齡而發病。從60多歲開始發病率急速增加，80歲以上則其發病率達到約10％。在日本，每年約有70萬人患病；在歐美，推定患病患者數為750萬人。

作為心房纖顫的治療藥，使用從Ia組和Ic組以及第III類選出的藥劑。此類藥劑的問題在于，從心房纖顫恢復竇性心律的心房纖顫停止率低至30～40％。進一步地，就Ia組和Ic組選出的藥劑而言，使心跳、血壓降低，心臟功能降低。同時，從Ia組和Ic組以及第III類選出的藥劑使心室的有效不應期延長，使尖端扭轉型室性心動過速(Torsades dePointes：心室心動過速)和心室纖顫等嚴重的心律不齊發生。在大規模臨床試驗CAST中發現，在心肌梗塞后的心律不齊患者中，與安慰劑相比，Ic組的藥劑反而會增加死亡例(參見非專利文獻3)，對于缺血性心臟病的患者的心律不齊，其使用成為禁忌。

由抗心律不齊藥導致的此類降低心跳和血壓、抑制心肌收縮/舒張功能和嚴重的促心律不齊作用，成為心房纖顫的藥物治療的重大障礙。