[發明專利]具有多重抗藥性抑制性質的抗微生物藥物組合物

在審

• 申請號: 201580040561.7
• 申請日: 2015-05-29
• 公開（公告）號: CN106794158A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 勞倫斯·T·弗里霍夫;M.V.斯庫拉徹夫;F.F.塞夫林;D.A.克諾爾;J.E.卡拉韋瓦;P.A.納扎羅夫;Y.N.安托寧科
• 申請（專利權）人: 勞倫斯·T·弗里霍夫
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61K31/66
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 彭昶,魯煒

發明背景

發明領域。

本發明涉及具有抗微生物性質的藥物組合物。本發明進一步涉及具有多重抗藥性-抑制性質的所述藥物組合物。

相關技術概述

抗生素代表了歷史上醫學的最偉大進步之一。不幸的是，在醫學和農業中某些抗生素的過度使用已導致出現抵抗許多最常用的抗生素的病理學微生物，迫使需要尚未對所述微生物暴露的結構上不同的抗生素。所述抗生素抵抗的一種形式歸因于一些抗生素能夠在不同的細胞(包括真菌和細菌)中激活多重抗藥性(MDR)系統。結果是，這些MDR系統泵出抗生素，從而減少它們在靶細胞中的濃度和顯著減少抗生素的抗微生物作用。例如，在許多情況下，病原性真菌具有穩健的MDR系統(見參考文獻1和2)。抑制微生物MDR泵的安全、方便和通用方法的開發是尚未解決的問題。有效的抗生素，其也是MDR抑制劑，預期顯示對MDR-介導的抵抗較不敏感的抗細菌或抗真菌性質，因為它通過改變這些抗生素的流入/流出的平衡而增加抗生素在靶細胞中的濃度。進而，這種平衡改變和抗生素濃度增加應降低靶細胞的成活力。

在過去10-15年期間，親脂性陽離子作為線粒體靶向藥物已經進行廣泛地研究。這樣的藥物的主要作用是保護靶細胞免于氧化應激和其它應激因素(見例如Lukashev等, 2014)。對于SkQ家族的許多化合物(見參考文獻3，WO2011059355)以及對于缺少抗氧化劑部分的親脂性陽離子，例如C12TPP、C12R19等(見WO2011162633和參考文獻15, 16)，已經顯示這些保護性質。因為在這些生物的細胞的外膜上的電勢，這些線粒體靶向的(即親脂，同時帶正電荷)化合物可在細菌和真菌內部蓄積。因此，可預期用這些化合物處理細菌或真菌可在應激條件下保護這些生物，和增加它們的成活力。因此，可認為這些親脂性陽離子化合物不應用作細菌或真菌感染的治療。因此，對還具有MDR-抑制性質的抗生素存在需要。

發明簡述

本發明提供還具有MDR-抑制性質的抗生素的藥物制劑，和它們用作抗細菌和抗真菌劑的方法。本發明人已出人意料地發現，之前顯示對細胞具有保護性質的親脂性陽離子化合物事實上具有對細菌和真菌的抗生素性質，同時具有MDR-抑制性質。

一般來說，這樣的親脂性陽離子化合物具有結構式1：

其中A是氫原子(H)或具有以下結構的抗氧化劑部分：

和/或其還原(即，醌醇)形式

其中m是0-3的整數；各個Y是甲基；

L是接頭基團，其為直鏈或支鏈烴鏈，所述烴鏈可任選地被一個或多個取代基取代和任選地含有一個或多個雙鍵或三鍵；和

B是親脂性陽離子。這樣的化合物是帶電荷的(陽離子)，因此它們以與任何藥學上可接受的陰離子(抗衡離子)的鹽的形式存在。

本發明的方法包括給予具有細菌或真菌感染的受試者藥學上有效量的本發明的一種或多種親脂性陽離子化合物，任選地與另外一種或多種抗微生物化合物或一種或多種抗微生物劑。

附圖簡述

圖1顯示Pdr5的表達水平影響對C₁₂TPP的抗性。圖1A顯示本研究中使用的十二烷基三苯基膦C₁₂TPP和其葉綠醌衍生物(SkQ1)的化學結構。圖1B顯示用指示濃度的C₁₂TPP或SkQ1處理的葡萄糖培養的細胞的結果。圖1C顯示用指示濃度的C₁₂TPP或SkQ1處理的半乳糖培養的細胞的結果。根據Wilcoxon符號秩非配對檢驗，與未處理的WT相比，*P < 0.05。

圖2顯示C₁₂ TPP或能量剝奪增強在酵母細胞中羅丹明6G蓄積。圖2A顯示酵母細胞的R6G染色通過低濃度的C₁₂TPP而非FCCP得到增強。指數生長的酵母細胞在指示濃度的C₁₂TPP或FCCP存在下用500 nM R6G染色。圖2B顯示加入葡萄糖導致總體熒光降低。從線粒體中保留的R6G觀察到弱信號(增強對比)。(代表性圖片；線條，5 μm)。