[發(fā)明專利]一種用于制備均勻的高摩爾質(zhì)量環(huán)亞氨醚聚合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580039070.0
• 申請日: 2015-07-10
• 公開（公告）號(hào): CN107075115B
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·霍根布姆;B·莫內(nèi)里
• 申請（專利權(quán)）人: 根特大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G73/02
• 分類號(hào): C08G73/02;C08L79/02
• 代理公司: 北京潤平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11283
• 代理人: 劉淼;劉依云

本發(fā)明涉及一種能夠從環(huán)亞氨醚單體得到均勻的高摩爾質(zhì)量聚合物的方法。該方法包括以下步驟：a)提供含有環(huán)亞氨醚單體和任選溶劑的第一液體反應(yīng)混合物；b)通過陽離子開環(huán)聚合將在第一反應(yīng)混合物中的環(huán)亞氨醚單體進(jìn)行聚合以制得含有(i)聚合材料和(ii)溶劑和/或未反應(yīng)的環(huán)亞氨醚單體的經(jīng)聚合的第一反應(yīng)混合物；c)將溶劑和/或未反應(yīng)的環(huán)亞氨醚單體與所述經(jīng)聚合的第一反應(yīng)混合物中含有的聚合材料分離；d)將分離的未反應(yīng)的環(huán)亞氨醚單體和/或分離的溶劑與其他組分結(jié)合，以提供含有環(huán)亞氨醚單體和溶劑的第二液體反應(yīng)混合物；以及e)通過陽離子開環(huán)聚合將在第二反應(yīng)混合物中的環(huán)亞氨醚單體進(jìn)行聚合。本發(fā)明還提供了一種含有至少50wt.％的衍生自2?取代2噁唑啉單體的重復(fù)單元的聚噁唑啉聚合物，所述2?取代2?噁唑啉單體選自2?甲基?2?噁唑啉、2?乙基?2?噁唑啉、2?正丙基?2?噁唑啉、2?異丙基?2?噁唑啉及其組合，所述聚合物具有至少250的DP且非常低的分散度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備具有高摩爾質(zhì)量和低(聚合)分散的環(huán)亞氨醚聚合物的方法，以及具有這種性質(zhì)的聚噁唑啉聚合物。本發(fā)明還涉及含有該聚合物的藥物組合物和醫(yī)療設(shè)備。

背景技術(shù)

制藥和生物技術(shù)工業(yè)面臨著改進(jìn)藥物和候選藥物(drug-candidate)的療效的重大挑戰(zhàn)。對于某些類型藥物的給藥，傳統(tǒng)的劑型并非總是特別適合。例如，大多非常有效的藥物和候選藥物在水中溶解性低，因此人體吸收并不充分；小分子藥物容易發(fā)生快速腎臟清除，以及生物藥容易發(fā)生快速酶降解。

已經(jīng)使用多種方法來改進(jìn)這類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性和藥效動(dòng)力學(xué)特性，其中一種是將藥物與天然或合成聚合物綴合，另一種是使用聚合物賦形劑形成固體分散體和固溶體。

聚(乙二醇)(PEG)是最常用的藥物綴合載體。與未改性的形式相比，通過聚乙二醇化(PEGylation)增加藥物的分子量產(chǎn)生了許多重要的藥理學(xué)的優(yōu)點(diǎn)，比如提高了藥物的溶解性，延長了循環(huán)的半衰期，減少了免疫原性，增加了藥物穩(wěn)定性，還增加抗蛋白質(zhì)降解的能力。PEG通過增加藥物的水力半徑(hydrodynamic radius)，從而(部分地)屏蔽其與人體的相互作用(包括免疫系統(tǒng)和蛋白酶)，由此改進(jìn)藥物的療效。特別地，與其他水溶性聚合物相比，后者的屏蔽特性是PEG成功的主要驅(qū)動(dòng)力，這被認(rèn)為是源于PEG的良好水合作用。

盡管聚乙二醇化普遍采用，但是其使用中仍具有許多缺點(diǎn)。有時(shí)，可以觀察到超敏反應(yīng)和PEG抗體的形成。還可以觀察到，當(dāng)使用高分子量的PEG時(shí)，其累積在肝臟中，導(dǎo)致所謂的大分子綜合征。PEG分子的鏈長在酶的作用下可減短，比如P450或乙醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase)，增加了有毒的副產(chǎn)物。

至于小治療分子，通常觀察得到，由于僅存在一個(gè)或兩個(gè)可激活的端羥基，僅可與PEG獲得相對較低的載藥量。此外，具有治療基團(tuán)、探測基團(tuán)或靶向基團(tuán)的PEG或PEG樹枝(PEG dendrons)的正交功能化并不容易實(shí)現(xiàn)。

此外，制備PEG是相對困難和危險(xiǎn)的，因?yàn)樾枰ㄐ缘那覄《镜臐饪s的環(huán)氧乙烷單體。而且，PEG具有有限的存儲(chǔ)性，即存儲(chǔ)時(shí)需要抗氧化劑來避免過氧化物的形成。

因此，需要良好界定的、不產(chǎn)生免疫性的且無毒的聚合物載體以用于藥物遞送。

為滿足該目的，聚噁唑啉(polyoxazolines，POX)被認(rèn)為是潛在的備選物。其通常具有制備簡單、穩(wěn)定性好、低毒和低免疫性、高負(fù)載能力、良好的親水性能和良好的抗蛋白質(zhì)效果(good protein repellent effect)的優(yōu)點(diǎn)。

然而，商業(yè)可獲得的合成聚合材料如PEG和POX有一個(gè)重要的缺點(diǎn)，事實(shí)上它們并非均勻的，它們是含有多種鏈長的聚合物的寬混合物。分子量的不均勻性(‘多分散性’)—或如今被IUPAC所推的‘分散性’)—是聚合物生產(chǎn)過程的固有結(jié)果。反應(yīng)混合物中的小分子雜質(zhì)引起聚合過程中的副反應(yīng)，從而導(dǎo)致初步的鏈終止。