[發明專利]2;3-二取代-5-氧代吡喃化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201580039019.X
• 申請日: 2015-07-23
• 公開（公告）號: CN106660981B
• 公開（公告）日: 2019-06-25
• 發明（設計）人: 孫國棟;劉勇軍;魏明杰;賴彩浪;黎達生;張守華;王仲清
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D309/30
• 分類號: C07D309/30;C07D307/30;C07C269/06;C07C271/18
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• 代理人: 暫無信息

1.一種制備式(04)所示化合物的方法，包括：

式(02)所示化合物在加入酸條件下進行開環反應，制備得到式(03)所示化合物：

式(03)所示化合物在第一堿存在下，在有機溶劑中，進行環合反應，得到式(04)所示化合物：

其中，

Ar為苯基或者被R₄任意取代的苯基；

R₁，R₂獨立地為氫，或氨基的保護基團；

R₃為氟，氯，溴，碘，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，磺酰氧基，對硝基苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，或羥基；

R₄為氟，氯，有氟取代的或未取代的C1-C6烷基，有氟取代的或未取代的C1-C6烷氧基。

2.根據權利要求1所述的方法，所述第一堿選自碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇，叔丁醇鉀，叔丁醇鋰，甲醇鈉，乙醇鈉，二乙胺，三乙胺，乙二胺，二異丙基乙基胺，或其組合。

3.根據權利要求1所述的方法，所述有機溶劑選自乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯，正己烷，正庚烷，環己烷，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙腈，異丙醚，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六環，丙酮，丁酮，3-戊酮，或其組合。

4.根據權利要求1所述的方法，式(03)所示化合物在-10℃-130℃進行環合反應。

5.根據權利要求1所述的方法，所述酸與式(02)所示化合物的摩爾比為0.1:1-3.0:1。

6.根據權利要求1所述的方法，式(02)所示化合物在-10℃-60℃進行開環反應。

7.權利要求1所述的方法，還包括：式(01)所示化合物在加入鹵代試劑條件下進行環合反應，制備得到式(02)所示化合物：

8.權利要求7所述的方法，所述鹵代試劑選自N-溴代丁二酰亞胺，N-氯代丁二酰亞胺，N-碘代丁二酰亞胺，碘，溴，1,3-二溴-5,5-二甲基乙內酰脲，二氯亞砜，二氯異氰尿酸鈉，二氯異氰尿酸鉀，氯溴異氰尿酸，三氯異氰尿酸，或其組合。

9.根據權利要求8所述的方法，鹵代試劑與式(01)所示化合物的摩爾比為0.3:1-3.0:1。

10.根據權利要求8所述的方法，式(01)所示化合物在-20℃-40℃進行環合反應制備得到式(02)所示化合物。

11.根據權利要求8所述的方法，式(01)所示化合物在加入第二堿或硝酸銀的條件下進行環合反應制備得到式(02)所示化合物，所述第二堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇，叔丁醇鉀，叔丁醇鋰，甲醇鈉，乙醇鈉，二乙胺，三乙胺，乙二胺，二異丙基乙基胺，或其組合。

12.根據權利要求1所述的方法，所述酸選自甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，苯甲酸，乳酸，蘋果酸，草酸，枸櫞酸，水楊酸，酒石酸，扁桃酸，富馬酸，馬來酸，琥珀酸，鹽酸，硫酸，磷酸，硫酸氫鈉，硫酸氫鉀，磷酸二氫鈉，磷酸二氫鉀，或其組合。

13.根據權利要求7所述的方法，式(01)所示化合物在加入鹵代試劑和第二堿的條件下，在-20℃-40℃進行環合反應，制得式(02)所示化合物；所述鹵代試劑為單質碘或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內酰脲，所述第二堿選自氫氧化鉀或碳酸鉀；式(02)所示化合物在加入硫酸氫鈉，磷酸二氫鈉，乙酸或草酸的條件下，在0℃-40℃進行開環反應，制備得到式(03)所示化合物；式(03)所示化合物在碳酸鉀存在下，在四氫呋喃中，在15℃-35℃環合反應，制備得到式(04)所示化合物。