[發明專利]P75NTR神經營養因子結合蛋白的治療性用途

在審

• 申請號: 201580038782.0
• 申請日: 2015-07-17
• 公開（公告）號: CN108137668A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: S·韋斯特布魯克
• 申請（專利權）人: 利維塞普特有限公司
• 主分類號: C07K14/705
• 分類號: C07K14/705;A61K38/17;A61K45/06;A61K47/62;A61P19/02;A61P19/08
• 代理公司: 北京市路盛律師事務所 11326
• 代理人: 馮云;王桂玲

本發明涉及p75NTR神經營養因子結合蛋白和相關分子在治療骨關節炎中的新治療性用途。

技術領域

本發明涉及p75NTR神經營養因子結合蛋白和相關分子在治療骨關節炎中的新治療性用途。

背景技術

骨關節炎是一組其中關節是退化，導致關節疼痛、觸痛、僵硬和交鎖的病狀。它是關節炎的最常見的形式，在全世界影響數百萬人。

普遍認為該病狀因機械損傷關節中的軟骨伴隨自我修復不充分所致。除導致炎癥、疼痛和腫脹之外，軟骨損失可能導致形成骨贅生物(骨贅)，所述骨贅生物加重癥狀并且可能導致關節狹窄和扭曲。軟骨損傷和損失的精確機制尚未精確地理解并且可能是多種因素組合的結果。

治療骨關節炎限于處理該病狀，無治愈性治療選項可用。也未報告阻止這種退行性疾病進展的治療。處理選項包括物理治療、施用鎮痛藥和/或施用抗炎藥并且在一些情況下，借助手術置換關節。

神經營養因子、神經營養生長因子(NGF)、腦衍生神經營養因子 (BDNF)、神經營養因子3(NT-3)和神經營養因子4/5(NT-4/5)通過4 種受體：低親和力p75神經營養受體(p75NTR)和高親和力酪氨酸激酶受體TrkA、TrkB和TrkC發揮作用。低親和力受體p75NTR結合并且被全部 4種神經營養因子激活并且已經報道獨立于其它受體發揮作用。但是，更選擇性地激活Trk受體，即，NGF是TrkA的選擇性配體，BDNF是TrkB 的配體，并且NT-3、4/5是TrkC的配體。此外已經報道，當p75NTR蛋白和Trk蛋白共表達時，它們形成改變兩種受體的信號傳導的復合物(Huang 和Reichardt，2003)。實際上，已經提出p75NTR促進每種神經營養因子對其相應Trk受體的選擇性。

p75NTR是腫瘤壞死因子受體超家族(TNFR-SF)的成員并且是這個超家族中充分表征的第一個成員。這個超家族(在人類中由大約30個基因編碼)由配體結合結構域定義，所述配體結合結構域由首先在p75NTR中鑒定的40氨基酸半胱氨酸豐富結構域(CRD)的一個或多個(一般4個)重復序列組成(Johnson等人，1986；Radeke等人，1987)。與之相反，全部TNFR-SF家族成員的胞內結構域不共有序列基序。因此，TNFR-SF蛋白的信號傳導機制大幅度變動。

p75NTR結構的不尋常特征是存在借助跨膜結構域內部的半胱氨酰殘基形成的二硫鍵連接的p75NTR二聚體。這個二硫鍵是p75NTR進行有效神經營養因子依賴性信號傳導所需要的并且在胞內和胞外結構域的形成中發揮重要作用(Vilar等人，2009b)。神經營養因子在生理學上作為非共價締合的二聚體存在(Bothwell和Shooter，1977)，分布半壽期為大約5分鐘(Tria等人，1994)。神經營養因子依賴性p75NTR激活神經營養因子二聚體與p75NTR二聚體的兩個胞外結構域的CRD 2-4締合(He和Garcia， 2004)。最近的研究支持一種模型，其中神經營養因子結合造成p75NTR二聚體的兩個胞外結構域相互移動靠得更近，迫使胞內結構域以該二硫鍵為中心的蝸牛鉗樣運動展開并允許胞內結構域與信號傳導銜接頭蛋白NRIF 和TRAF6締合(Vilar等人，2009a，2009b)。先前尚未在其它TNFR-SF 家族成員中或任何其它膜蛋白中描述跨膜結構域內二硫鍵，如p75NTR中存在的那些。

p75NTR以類似于Notch和β-淀粉樣前體蛋白的切割依賴性信號傳導途徑的方式依次接受α-分泌酶活性和γ-分泌酶活性和基質金屬蛋白酶 (MMP)的蛋白酶剪切，釋放其胞內結構域(ICD)至細胞質中(Jung等人，2003；Kanning等人，2003)。p75NTR ICD通過這條途徑的胞質釋放促進相關NRIF的信號傳導(Kenchappa等人，2006)。在α-分泌酶活性和γ-分泌酶活性和MMP的蛋白酶剪切后，p75NTR胞外結構域的作用未充分理解。