[發明專利]對伯氏疏螺旋體的新型抗病毒活性的鑒定

在審

• 申請號: 201580037580.4
• 申請日: 2015-04-02
• 公開（公告）號: CN107148480A
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 張穎;馮杰
• 申請（專利權）人: 張穎;張文宏
• 主分類號: C12Q1/06
• 分類號: C12Q1/06;G01N21/25;G01N21/64;G01N33/50;A61K31/00;A61K38/00
• 代理公司: 上海申新律師事務所31272
• 代理人: 董科

相關申請的交叉引用

本申請要求申請日為2014年10月31日的美國臨時專利申請NO.62/073,605和申請日為2015年3月23日的美國臨時專利申請NO.62/136,678的優先權，其中的每個均通過引用整體而被并入本文。

背景技術

萊姆病是一種多系統疾病，該疾病由螺旋體細菌伯氏疏螺旋體所引起(Meek等人，1996；Stricker等人，2011)。該疾病由蜱媒介傳播，所述蜱媒介可以通過嚙齒動物，爬行動物，鳥和鹿傳播(Stricker等人，2011；Radolf等人，2012)。在美國，萊姆病病例數在過去15年翻了一番(Orloski等人，2000；Bacon等人，2008)，并且估計每年約有30萬病例(Centers for Disease Control，2014)。目前，萊姆病被認為是在美國和歐洲最常見的蜱傳播疾病(Bacon等人，2008；Armed Forces Health Surveillance；2001-2012；CDC，Lyme Disease，2014)。萊姆病早期的臨床表現最常見的特征是游走性紅斑皮疹，常伴有流感樣癥狀。炎癥性關節炎或神經功能障礙可為未經治療的感染的頻繁后遺癥。

大多數萊姆病患者可用抗生素多西環素或阿莫西林在用藥2-4周的持續時間后治愈，特別是在疾病的早期階段。但是，一部分患者盡管進行了抗菌治療仍經歷持續癥狀，包括疲勞、神經認知困難(腦疲勞)或者肌肉骨骼疼痛。當在抗生素治療后癥狀持續超過6個月的時候，這已被建議作為一種非傳染性的治療后萊姆病綜合征(PTLDS)，由于無法找到可行的剩余生物且采用頭孢曲松、多西環素或阿莫西林的長期單一療法缺乏實質性的療效(CDC，Post-Treatment Lyme Disease Syndrome，2014；Wormser等人，2006；Klempner等人，2013)。患有PTLDS或慢性持續性萊姆病的約10-20％的患者(疾病控制中心，2014)，尤其是那些由于忽視蜱叮咬或不準確的測試而錯過早期診斷和治療的患者(Stricker等人，2011)。

目前尚不清楚什么機制傳播了這些患者中的這種情況。提出的概念包括宿主反應，雖然緩慢或無效的殺死B.螺旋體持留菌已被表示為可能的解釋，盡管缺乏存在于PTLDS中的活生物體的證據(Berndtson，2013)。以前的研究表明B.螺旋體在抗生素短期療程之后可能仍然存在于一些患者中(Stricker等人，2011；Hodzic等人，2008；Diterich等人，2003)。

當PTLDS只有主觀癥狀復合體時，盡管進行了抗生素治療，約10％的萊姆關節炎晚期患者有客觀，持續性關節腫脹(antibiotic refractory Lyme arthritis；Steere和Glickstein，2004)。雖然，這種反應的一部分可以包括在某些宿主中由B.螺旋體誘導的自身免疫模擬，另外的解釋取決于持續感染所驅動的免疫應答或者抗原性碎片的存在(Bockenstedt等人，2012)。

某些人已提出了在抗生素治療之后B.螺旋體是否仍然存在于某些患者內且進一步逃避宿主免疫清除的問題，但存在爭議(Stricker等人，2011；Hodzic等人，2008；Diterich等人，2003)。在各種動物模型中，例如小鼠，狗和猴，采用多西環素，頭孢曲松或替加環素的抗生素治療不能完全根除如異核診斷和PCR所示的B.螺旋體的檢測，即使活生物體不能在常規培養基中培養(Barthold等人，2010；等人，2012；Hodzic等人，2014；Straubinger等人，1997)。最近的研究顯示，抗生素后的持久性與不可培養的B.螺旋體DNA的復蘇同時存在，該不可培養的B.螺旋體DNA于抗生素治療后12個月的小鼠內被發現(Hodzic等人，2014)。關于蜱異體接種診斷法的人類研究顯示，一些患者治療后仍然具有伯氏疏螺旋體病菌(Marques等人，2014)。這些觀察表明采用抗生素劑量的持續性B.螺旋體的某種形式不能夠完全消除，雖然在動物實驗中的抗生素水平可能不足。