[發(fā)明專利]用于癌癥診斷、預(yù)后和治療選擇的著絲粒/動(dòng)粒蛋白基因

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580036201.X
• 申請(qǐng)日: 2015-05-18
• 公開（公告）號(hào): CN106661624B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張衛(wèi)國(guó);加里·卡彭;毛建華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)
• 主分類號(hào): C12Q1/6886
• 分類號(hào): C12Q1/6886;G01N33/53;G01N33/574;C12N15/11
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;洪欣

本申請(qǐng)所述的發(fā)明涉及患有腫瘤的患者的一組基因表達(dá)標(biāo)志物。因此，本發(fā)明提供用于評(píng)估標(biāo)志物的基因表達(dá)水平的方法和組合物(例如試劑盒)，以及使用此類基因表達(dá)水平來(lái)評(píng)估疾病進(jìn)展或?qū)熁蚍暖煹膽?yīng)答的可能性的方法。可以將此類信息用于為癌癥患者確定預(yù)后和治療選擇。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求于2014年5月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/994,838號(hào)的優(yōu)先權(quán)，為了所有目的，該公開內(nèi)容通過(guò)引用整體并入。

根據(jù)聯(lián)邦資助的研究和開發(fā)作出的關(guān)于發(fā)明的權(quán)利的聲明

本發(fā)明是根據(jù)由美國(guó)能源部授予的合同第DE-AC02-05CH11231號(hào)在政府支持下進(jìn)行的。政府在本發(fā)明中有一定的權(quán)利。

發(fā)明背景

染色體不穩(wěn)定性(CIN)是大多數(shù)人類癌癥的特點(diǎn)，并導(dǎo)致其他癌癥性質(zhì)，如腫瘤異質(zhì)性和耐藥性。著絲粒和動(dòng)粒由著絲粒染色質(zhì)，以及內(nèi)部和外部動(dòng)粒結(jié)構(gòu)組成，其是在有絲分裂中附著于有絲分裂紡錘體和正常染色體分離所需要的。在正常細(xì)胞中，著絲粒和動(dòng)粒蛋白的水平被嚴(yán)格控制以確保正確的染色體分離。然而，不同類型的腫瘤細(xì)胞顯示顯著改變的著絲粒/動(dòng)粒蛋白水平。盡管著絲粒和動(dòng)粒(CEN/KT)基因的調(diào)控異常對(duì)癌癥的進(jìn)展和結(jié)果的直接影響在很大程度上仍然未知，但在多種真核生物中的研究已經(jīng)證明其與數(shù)值CIN(非整倍性，或者整個(gè)染色體或片段的增加和丟失)和結(jié)構(gòu)CIN(染色體重排和局部拷貝數(shù)改變)兩者有直接關(guān)系。通過(guò)突變或消耗，許多著絲粒和動(dòng)粒蛋白的損失可以導(dǎo)致整條染色體丟失或增加，而增加的水平產(chǎn)生具有兩個(gè)著絲粒(雙著絲粒)的染色體，導(dǎo)致突變、染色體斷裂和易位的頻率增加。在癌癥領(lǐng)域，本領(lǐng)域需要評(píng)估患者癌癥的染色體不穩(wěn)定性的，用于患者診斷、預(yù)后和對(duì)治療響應(yīng)的有效方法。

發(fā)明概述

一方面，本文提供為患有腫瘤的患者評(píng)估疾病進(jìn)展的可能性的方法。該方法包括檢測(cè)來(lái)自患者的腫瘤樣本中一組14種基因或該組的至少9種基因的子集中各成員的RNA表達(dá)水平，其中所述14種基因是：CENP-A、HJURP、M1S18B、CENP-N、CENP-M、CENP-W、CENP-U、CENP-L、CENP-K、ZWINT、NDC80、NUF2、SPC24和SPC25；以及將表達(dá)水平與疾病進(jìn)展的可能性相關(guān)聯(lián)，其包括確定該組中各成員的表達(dá)水平相對(duì)于參考水平的標(biāo)準(zhǔn)化值，并將各基因表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)化值相加以產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，其中高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分指示患者具有疾病進(jìn)展的可能性。在一些情況下，所述至少9種基因包括CENP-A、HJURP、MIS18B、CENP-N、CENP-M、CENP-U、ZWINT、NDC80和SPC25。

本文還提供評(píng)估在患有腫瘤的患者中響應(yīng)化療或放療的可能性的方法，該方法包括檢測(cè)來(lái)自患者的腫瘤樣本中一組9種基因的RNA表達(dá)水平，其中所述9種基因是：CENP-A、HJURP、MIS18B、CENP-N、CENP-M、CENP-U、ZWINT、NDC80和SPC25；以及將表達(dá)水平與響應(yīng)的可能性相關(guān)聯(lián)，其包括確定該組中各成員的表達(dá)水平相對(duì)于參考水平的標(biāo)準(zhǔn)化值，并將各生物標(biāo)志物表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)化值相加以產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，其中高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分指示患者具有響應(yīng)化療或放療的可能性。在其他實(shí)施方案中，該方法包括檢測(cè)來(lái)自患者的腫瘤樣本中一組14種基因或該組的至少9種基因的子集，其中這14種基因是：CENP-A、HJURP、M1S18B、CENP-N、CENP-M、CENP-W、CENP-U、CENP-L、CENP-K、ZWINT、NDC80、NUF2、SPC24和SPC25。所述至少9種基因可以是CENP-A、HJURP、MIS18B、CENP-N、CENP-M、CENP-U、ZWINT、NDC80和SPC25。

在一些實(shí)施方案中，檢測(cè)RNA表達(dá)水平的步驟包括進(jìn)行擴(kuò)增分析、雜交分析、測(cè)序分析或微陣列。

在一些實(shí)施方案中，上述方法還包括向患者推薦施用化療或放療。