[發(fā)明專利]使用抗?ANG2抗體的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580035986.9
• 申請日: 2015-05-06
• 公開（公告）號: CN107206067A
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發(fā)明（設計）人: D.賴;R.西科斯基;D.海曼;N.A.里斯維
• 申請（專利權(quán)）人: 免疫醫(yī)療有限責任公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 梁謀,魯煒

領域

本申請涉及生物技術和醫(yī)藥領域。

背景

MEDI1/5是人類IgG1κ抗體，該抗體優(yōu)先結(jié)合至血管生成素2(Ang2)，并且以更低的程度，結(jié)合至Ang1。Ang2是促血管生成細胞因子，其在重建人類腫瘤的脈管系統(tǒng)中呈現(xiàn)出廣泛的表達，但在正常組織中呈現(xiàn)有限的表達，這使其成為用于抗血管生成癌癥療法的有吸引力的候選靶標。越來越多的證據(jù)支持如下假設，阻斷Ang2-Tie2受體相互作用將是用于實體瘤治療的有效的抗血管生成療法。

Ang2幾乎僅通過內(nèi)皮細胞進行表達。在應對壓力(如缺氧，以及由組胺、VEGF、和FGF產(chǎn)生的細胞因子和血管生成刺激)時，已觀察到Ang2上調(diào)。在正常成人組織中，在卵巢、胎盤和子宮(主要的血管重塑位點)中Ang2是可檢測的。在腫瘤環(huán)境中，增加的Ang2表達在空間上與血管生成的區(qū)域相關聯(lián)(例如，乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、以及卵巢癌)。增加的Ang2表達將血管生長的平衡改變?yōu)楦呖伤苄缘臓顟B(tài)，該狀態(tài)響應于另外的促血管生成細胞因子諸如VEGF，并且募集表達Tie2的單核細胞(TEM)到腫瘤上。很像VEGF，升高的Ang2表達已經(jīng)在腎癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌癌、胃癌、卵巢癌和黑色素瘤皮膚癌，以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤中被識別。此外，增加的Ang2表達已經(jīng)與更差的組織學分級、更晚期的腫瘤分期和在結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌和膀胱癌、以及多形性成膠質(zhì)細胞瘤(GBM)中的不良預后相關聯(lián)。在非小細胞性肺癌(NSCLC)中，更高的Ang2表達也已經(jīng)與更差的總體存活相關聯(lián)。腫瘤中血管重塑位點上的升高的Ang2表達加上其在正常組織中的限制性作用使其成為用于抗血管生成癌癥療法的優(yōu)異的靶標。

雖然幾種抗血管生成藥物作為單一療法已顯示出顯著臨床活性，但是臨床經(jīng)驗表明，當與其他治療性干預共給予時，抗血管生成療法有可能是更有效的。貝伐單抗于2004年首次獲得批準，其與靜脈內(nèi)注射5-氟尿嘧啶為基礎的化療聯(lián)合作為一線用藥，用于患有轉(zhuǎn)移性結(jié)腸或直腸癌的患者。它后來被批準與結(jié)腸直腸癌(CRC)以及其他實體瘤的二線用藥結(jié)合使用，這些實體瘤包括非鱗狀非小細胞性肺癌(NSCLC)(與卡鉑和紫杉醇一起，一線治療)、成膠質(zhì)細胞瘤(用于復發(fā)性疾病的單一藥劑)和轉(zhuǎn)移性腎細胞癌(mRCC)(與干擾素α一起)。

因此，對研發(fā)適當?shù)闹委煼桨敢杂糜诳?Ang2抗體療法(單獨地或與其他試劑聯(lián)合)存在需求。

概述

根據(jù)描述，披露的是在患者中治療癌癥或抑制血管生成的方法，該方法包括

a.提供抗-Ang2抗體或其功能部分，

b.向該患者給予抗-Ang2抗體或其功能部分，

其中該抗-Ang2抗體或其功能部分按以下劑量給予：從約200mg至約1500mg。

在另一方面，該抗體或其功能部分包含相同的重鏈和輕鏈CDR，如MEDI1/5。

在一個實施例中，該抗體或其功能部分是MEDI1/5或其功能部分。

在一種模式中，該抗-Ang2抗體或其功能部分按以下劑量給予：從約200mg至約1000mg。

在另一方面，該抗-Ang2抗體或其功能部分按以下劑量給予：從約300mg至約1500mg。

在仍另一實施例中，該抗-Ang2抗體或其功能部分按以下劑量給予：從約1000mg至約1500mg。

在進一步迭代中，該抗-Ang2抗體或其功能部分以約1000mg的劑量被給予。

在一個實施例中，該抗-Ang2抗體或其功能部分以約1500mg的劑量被給予。

在另一種模式中，該抗-Ang2抗體或其功能部分經(jīng)從約60至約90分鐘、通過靜脈內(nèi)輸注給予。

在一方面，該患者接受多個劑量。

在另一方面，該劑量周期是每個約14天。

在一個實施例中，該劑量周期是每個約21天。

在另一個實施例中，該抗-Ang2是與至少一種另外的治療劑共給予的。

在另一個模式中，至少一種另外的治療劑是選自以下項中的至少一種：卡鉑、卡培他濱、吉西他濱、或紫杉醇。

在另外的方面，至少一種另外的治療劑是卡鉑和紫杉醇。

在另一個模式中，至少一種另外的治療劑是西地尼布。

在另一個實施例中，至少一種另外的治療劑是抗-VEGF抗體或其功能部分。

在另一種模式中，該抗體是貝伐單抗。

在另外的方面，該患者患有卵巢癌。