[發(fā)明專利]用于治療和預防神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病的p38和JNKMAPK抑制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580035839.1
• 申請日: 2015-06-16
• 公開（公告）號: CN106661050A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設計）人: P·戈麥斯;E·卡拉斯科;P·康波斯;M·維嘉;J·J·戈麥斯-雷諾;J·J·佩雷斯;A·梅塞格爾;I·托里斯
• 申請（專利權）人: 阿林齊生物制藥公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/4985;A61P25/28;A61P25/14;A61P25/16;A61P21/00;A61P27/02
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權代理有限公司11127
• 代理人: 龐東成,張培源

技術領域

本發(fā)明提供了一種新型p38和JNK絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)變構抑制劑，其可用于治療和預防神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病。此種疾病的實例包括帕金森氏癥、阿爾茨海默癥、色素性視網(wǎng)膜炎、年齡相關性黃斑變性和癡呆。

背景技術

p38αMAP激酶(MAPK)是炎癥細胞信號調節(jié)中涉及的細胞內絲氨酸/蘇氨酸激酶，并在促炎癥細胞因子生產(chǎn)的調節(jié)中起到核心作用。p38α的激活由上游激酶MKK6和MKK3引發(fā)。在分子水平上，與其他蛋白激酶相似，p38α負責將γ-磷酸鹽形式ATP轉移到包括轉錄因子ATF2、Elk-l和MEF2A和下游激酶(如MK2、MK3、PRAK、MNK1/2和MSK1)在內的多種底物蛋白上，并調制其功能(Stokoe等,1992,EMBO J.11,3985-3994)。

已經(jīng)確定p38α是抗炎癥藥物的潛在靶標，并且已經(jīng)確認了對于這些藥物的不同結合位點(Akella等,2008年1月,Biochim Biophys Acta；1784(1):48-55)。Yong等綜述了正在開發(fā)中的作為治療炎癥疾病和癌癥的潛在藥物的不同p38MAPK抑制劑(Yong等,2009,Expert Opin.Investig.Drugs；18(12))。已經(jīng)證明，大多數(shù)藥物候選物可與ATP競爭，結合至活性位點。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，少數(shù)抑制劑結合至與活性位點相鄰的位點上。Akella等討論了其他結合位點如D-motifs、FXFP的結合位點與背側位點的潛在相關性。

近來，臨床研究和臨床前動物模型的證據(jù)暗示，促炎癥細胞因子的過度生產(chǎn)對慢性神經(jīng)退行性紊亂如阿爾茨海默癥、帕金森氏癥和多種硬化的病理發(fā)展有促進(如A.D,Bachstetter等,Ageing and Disease 2010,Vol.1,No.3,pp.139-211)。這表明了p38 MAPK信號通路可能是用于調制神經(jīng)疾病中炎癥反應的可能靶標。

在神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病中也是重要的藥物目標的另一種MAP激酶為JNK MAP激酶。JNK MAP激酶對于神經(jīng)元細胞凋亡和APP的淀粉樣變性處理(兩種最重要的阿爾茨海默癥的特征)而言提供了大腦中的關鍵信號。

盡管已經(jīng)報道了數(shù)種p38MAPK抑制劑，但是當前還沒有關于使用p38和JNK MAPK抑制劑來治療神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病的研究，甚至沒有關于任何此種化合物是否能夠穿過血腦障壁的可利用的信息。

發(fā)明內容

因此，本發(fā)明的目的在于提供可用于治療和/或預防神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病的化合物(特別是p38和JNK MAPK抑制劑)以及其組合物和制劑。本文使用的術語“神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病”是指以下一組紊亂，其中，神經(jīng)元存在漸變的、一般為對稱的、持續(xù)進行的衰弱。通常，神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病隱匿地開始，并且是可能延續(xù)多年的逐漸發(fā)展的過程。這些疾病的共同特征為解剖學或生理學相關的神經(jīng)元系統(tǒng)的接近選擇性的損害。

神經(jīng)系統(tǒng)的各種退行性疾病的常用分類方式基于根據(jù)真實病例中可見的臨床特征對其劃分。因此，一類所述疾病包括：在沒有其他顯著的神經(jīng)病學征兆的情況下以進行性癡呆為明顯特征的綜合征。該類退行性疾病包括老年癡呆和阿爾茨海默癥等，其均涉及彌漫性腦萎縮。該類中另一實例為涉及局限性腦萎縮的皮克氏病。

另一重要類別的神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病是進行性癡呆與其他神經(jīng)病學征兆組合的綜合征。此種紊亂的實例例如為亨廷頓舞蹈癥和主要在成年人中發(fā)病的腦小腦退變(cerebrocerebellar degeneration)。所述紊亂的另一亞類的實例在兒童和成年人中發(fā)病，并包括家族性黑朦性癡呆(神經(jīng)元脂質沉積)、腦白質病變、家族性肌陣攣性癲癇、蒼白球黑質色素變性病和威爾遜氏病(肝豆狀核變性、施-韋二氏假性硬化)等。

另一重要類別的神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病是主要表現(xiàn)為不自主運動姿勢的異常的漸變式發(fā)展的綜合征。該類紊亂包括震顫性麻痹(帕金森氏癥)、變形性肌張力障礙(扭轉痙攣)、蒼白球黑質色素變性病和其他受限的運動障礙、家族性震顫和痙攣性斜頸。

另一重要類別的神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病是主要表現(xiàn)為慢性發(fā)展的共濟失調的綜合征。這些紊亂包括但不限于，小腦退變和脊髓小腦退變(弗里德利希共濟失調、馬里氏遺傳性共濟失調)。