[發(fā)明專利]愛(ài)帕琳類似物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580034983.3
• 申請(qǐng)日: 2015-04-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106661089B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: F·P·M·歐哈特;P·R·弗拉特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿爾斯特大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K7/56
• 分類號(hào): C07K7/56;C07K7/08;A61K38/12;A61K38/10;A61P3/10;A61P3/00;A61P5/48
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務(wù)所 11313
• 代理人: 郝文博;郗名悅

本發(fā)明涉及一種肽類似物，其包含至少SEQ ID NO:1的殘基2?13并且還包含至少SEQ ID NO:1的殘基13處的置換或修飾。本發(fā)明還涉及一種包含本發(fā)明的肽類似物的藥物組合物以及治療糖尿病、刺激胰島素釋放和調(diào)節(jié)血糖波動(dòng)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本發(fā)明的肽類似物。

本發(fā)明涉及愛(ài)帕琳的肽類似物、包含愛(ài)帕琳的肽類似物的藥物組合物以及包括施用愛(ài)帕琳的肽類似物的治療方法。

愛(ài)帕琳(Apelin)是一種由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的循環(huán)細(xì)胞因子，因此被認(rèn)為是脂肪因子(Boucher等2005)。愛(ài)帕琳最初發(fā)現(xiàn)自牛胃提取物，是作為孤兒受體APJ的內(nèi)源配體(Tatemoto等1998)。愛(ài)帕琳是APLN基因的產(chǎn)物并且被翻譯成77氨基酸前體肽原。該前體肽原隨后裂解形成若干生物活性肽，這些生物活性肽是通過(guò)其長(zhǎng)度來(lái)標(biāo)示，包括愛(ài)帕琳-12、愛(ài)帕琳-13、愛(ài)帕琳-16、愛(ài)帕琳-17、愛(ài)帕琳-19和愛(ài)帕琳-36。在哺乳動(dòng)物中，愛(ài)帕琳C端的最后23個(gè)殘基是相同的(Pitkin等2010)，這意味著對(duì)這些肽的重要生理作用。采用合成肽的研究已揭示愛(ài)帕琳-13和愛(ài)帕琳-36可為最豐富的生物活性片段(Kawamata等2001)并且結(jié)構(gòu)研究顯示APJ與血管緊張素受體I具有31％的結(jié)構(gòu)相似性。此外，愛(ài)帕琳-36通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶相關(guān)性羧肽酶2-ACE2降解成愛(ài)帕琳-13(Vickers等2002)。然而，這種裂解不太可能使肽失活，因?yàn)槿舾裳芯恳扬@示愛(ài)帕琳-12(即，愛(ài)帕琳-13減去C端處的苯基丙氨酸(Phe))在APJ受體處與原生愛(ài)帕琳-13具有類似的結(jié)合親和力和活性，這表明除了ACE2的失活途徑之外還存在其他失活途徑。有意思的是，愛(ài)帕琳-13的C端Phe的丙氨酸置換不僅阻斷ACE2的降解效應(yīng)，而且還在APJ受體處產(chǎn)生拮抗劑。(Ala¹³)愛(ài)帕琳-13和愛(ài)帕琳-13的共同注射在大鼠中完全阻斷了愛(ài)帕琳-13的血管擴(kuò)張劑效應(yīng)(Lee等2005)。迄今為止沒(méi)有研究測(cè)試(Ala¹³)愛(ài)帕琳-13對(duì)胰島素分泌和食物攝取的效應(yīng)。愛(ài)帕琳和APJ表達(dá)均位于垂體前葉中的下丘腦內(nèi)和視上核和室旁核周圍，這表明牽涉激素釋放以及食物和水?dāng)z取的調(diào)控。實(shí)際上，愛(ài)帕琳-13的腦室內(nèi)(i.c.v.)施用會(huì)降低經(jīng)飼喂的和經(jīng)受饑餓的大鼠的食物攝取(Sunter等2003)。對(duì)于夜間施用愛(ài)帕琳-12觀察到類似的效應(yīng)，而白天急性腦室內(nèi)注射會(huì)增加食物攝取(O'Shea等2003)。Valle及其合作者的研究(2008)顯示將愛(ài)帕琳-13腦室內(nèi)注射超過(guò)10天會(huì)增加小鼠的食物攝取、運(yùn)動(dòng)活性和體溫。相比之下，將愛(ài)帕琳-13腹膜內(nèi)(i.p.)施用10天對(duì)大鼠的食物攝取顯示出很小的效應(yīng)，但劑量依賴性會(huì)抑制大鼠的體重增量(Higuchi等2007)。因此，愛(ài)帕琳可參與動(dòng)物的食物攝取調(diào)控，但需要另外的研究來(lái)確定精確機(jī)制。

在下丘腦中，愛(ài)帕琳通過(guò)抑制加壓素釋放神經(jīng)元的電活動(dòng)性而參與流體穩(wěn)態(tài)的調(diào)控(Lee等2005)。然而，關(guān)于愛(ài)帕琳對(duì)水?dāng)z取的效應(yīng)的研究已產(chǎn)生可變的結(jié)果。愛(ài)帕琳的中樞注射和全身性注射會(huì)增加貧水大鼠的水?dāng)z取(Valle等2008)，但在禁水48h的大鼠中已發(fā)現(xiàn)對(duì)飲水的抑制效應(yīng)(Pitkin等2010)。Mitra及其合作者(2006)發(fā)現(xiàn)在中樞或外周施用藥理學(xué)劑量的(pGlu)愛(ài)帕琳-13之后對(duì)水?dāng)z取沒(méi)有可靠的效應(yīng)。

在CNS之外，已在許多組織中檢測(cè)到愛(ài)帕琳mRNA，所述組織包括嚙齒動(dòng)物和人的血管內(nèi)皮細(xì)胞、胃、腎、肺、乳腺和脂肪組織( Winzell等2005；Quazi等2009)。類似地，已在多個(gè)器官中檢測(cè)到APJ mRNA，所述器官包括肺、心臟、脂肪組織、小腸、直腸粘膜、卵巢、甲狀腺和下丘腦(Pitkin等2010)，因此，與許多其他肽一樣，愛(ài)帕琳已被證實(shí)具有多種生理作用。在腸中，愛(ài)帕琳-13和愛(ài)帕琳-36刺激胃細(xì)胞增殖。愛(ài)帕琳-12、愛(ài)帕琳-13和愛(ài)帕琳-19誘導(dǎo)從鼠的腸內(nèi)分泌STC-1細(xì)胞的CCK-釋放( Winzell等2005)。已在大鼠胃內(nèi)的泌酸細(xì)胞中檢測(cè)到愛(ài)帕琳免疫反應(yīng)性，這表明愛(ài)帕琳可起到腔內(nèi)CCK-釋放因子的作用。由于CCK與局部迷走神經(jīng)纖維上減少胃排空并增加飽腹感的CCK1R受體結(jié)合，因此愛(ài)帕琳可調(diào)節(jié)食后CCK信號(hào)傳導(dǎo)(Pitkin等2010)。