[發(fā)明專利]用于藥物制劑中的PI3K δ選擇性抑制劑的改良形式有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201580034288.7 | 申請(qǐng)日： | 2015-05-26 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN106661030B | 公開（公告）日： | 2020-06-30 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 斯瓦魯普·庫馬爾·文卡塔·薩蒂亞·瓦卡拉恩卡 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 理森制藥股份公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D487/04 | 分類號(hào)： | C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/02;A61P25/00;A61P11/00;A61P7/02;A61P9/00;A61P19/00 |
| 代理公司： | 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227 | 代理人： | 鄭斌;彭鯤鵬 |
| 地址： | 瑞士拉*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 用于 藥物制劑 中的 pi3k 選擇性 抑制劑 改良 形式 | ||
本發(fā)明涉及選擇性PI3K δ抑制劑(S)?2?(1?(4?氨基?3?(3?氟?4?異丙氧基苯基)?1H?吡唑并[3，4?d]嘧啶?1?基)乙基)?6?氟?3?(3?氟苯基)?4H?色烯?4?酮(TGR?1202)的對(duì)甲苯磺酸鹽(PTSA)的固態(tài)形式。本發(fā)明還涉及制備所述鹽的方法，含有所述鹽的藥物組合物，及通過施用所述鹽治療PI3K激酶介導(dǎo)的疾病或病癥，如癌癥的方法。
本申請(qǐng)要求保護(hù)2014年5月27日提交的印度申請(qǐng)第2596/CHE/2014 號(hào)和2014年5月27日提交的印度申請(qǐng)第2597/CHE/2014號(hào)的權(quán)益，每個(gè)印度申請(qǐng)均據(jù)此通過引用整體并入。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及選擇性PI3Kδ抑制劑(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(TGR-1202)的對(duì)甲苯磺酸鹽(PTSA)的固態(tài)形式。本發(fā)明還涉及制備所述鹽的方法，含有所述鹽的藥物組合物，及通過施用所述鹽治療PI3K激酶介導(dǎo)的疾病或病癥，如癌癥的方法。
背景技術(shù)
TGR-1202，化學(xué)上稱為(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
TGR-1202及其鹽的制備在各自通過引用整體并入本文用于所有目的的國際公布第WO 2014/006572號(hào)和美國專利公布第2014/0011819號(hào)中有描述。TGR-1202是血液學(xué)惡性腫瘤領(lǐng)域中目前正在進(jìn)行多種臨床試驗(yàn)的研究藥物。
WO 2014/006572和US 2014/0011819描述了TGR-1202的合成(實(shí)施例B1)并且還描述了這種分子抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)PI3K的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療活性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及選擇性PI3Kδ抑制劑(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮 (TGR-1202)(例如，(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲苯磺酸鹽)的新固態(tài)形式。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有某些粒度的TGR-1202的PTSA鹽顆粒在口服施用后展示出增強(qiáng)的溶解度和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，PTSA鹽具有約5至約50μm，如約5至約25μm 或約5至約15μm的d(0.9)。PTSA鹽也可具有約1至約10μm，如約2.0 至約10μm，約1至約5μm，或約2.0至約5μm的d(0.5)。PTSA鹽可具有約0.5至約1.5μm，如約0.5至約1.0μm的d(0.1)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，TGR-1202的PTSA鹽具有約1至約10μm，如約2.0至約10μm，約1至約5μm，或約2.0至約5μm的d(0.5)。PTSA鹽也可具有約0.5至約1.5μm，如約0.5至約1.0μm的d(0.1)。PTSA鹽可具有約5至約50μm，如約5至約25μm或約5至約15μm的d(0.9)。
再一個(gè)實(shí)施方案中，PTSA鹽具有約0.5至約1.5μm，如約0.5至約 1.0μm的d(0.1)。PTSA鹽也可具有約5至約50μm，如約5至約25μm或約5至約15μm的d(0.9)。PTSA鹽可具有約5至約50μm，如約5至約25μm 或約5至約15μm的d(0.9)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，TGR-1202的PTSA鹽具有一定粒度分布(PSD)，其中
(i)d(0.1)為約0.5至約1.5μm，d(0.5)為約2.0至約10μm并且d(0.9)為約5.0至約50μm；
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