[發明專利]用于藥物制劑中的PI3K δ選擇性抑制劑的改良形式

有效

• 申請號: 201580034288.7
• 申請日: 2015-05-26
• 公開（公告）號: CN106661030B
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發明（設計）人: 斯瓦魯普·庫馬爾·文卡塔·薩蒂亞·瓦卡拉恩卡
• 申請（專利權）人: 理森制藥股份公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/02;A61P25/00;A61P11/00;A61P7/02;A61P9/00;A61P19/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

1.以下化合物的對甲苯磺酸鹽，

其中所述鹽具有約5至約50μm的d(0.9)；

所述鹽展示出包含5.0368、10.1351、16.1429、22.1114和24.4503±0.2°2Θ的峰的XRPD圖譜；以及

所述鹽展示出在約146℃下具有特征吸熱峰的差示掃描量熱(DSC)圖譜。

2.根據權利要求1所述的鹽，其中所述鹽具有

(i)約5至約25μm的d(0.9)，

(ii)約1至約10μm的d(0.5)，和/或

(iii)約0.5至約1.5μm的d(0.1)。

3.根據權利要求1或2所述的鹽，其中所述鹽具有

(i)約5至約15μm的d(0.9)，

(ii)約2至約5μm的d(0.5)，和/或

(iii)約0.5至約1.0μm的d(0.1)。

4.根據權利要求1或2中任一項所述的鹽，其中對甲苯磺酸與以下化合物的比率為約1:1

5.根據權利要求1或2所述的鹽，其中所述鹽展示出基本上如圖2所示的XRPD圖譜。

6.一種藥物組合物，其包含前述權利要求中任一項的鹽和藥學上可接受的賦形劑。

7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其還包含選自抗癌劑、抗炎劑、免疫抑制劑、類固醇、抗組胺劑、止痛劑及其混合物的一種或多種另外的治療劑。

8.根據權利要求1-5中任一項所述的鹽用于制備用于治療PI3K相關疾病或病癥的藥物的用途。

9.根據權利要求8所述的用途，其中所述PI3K相關疾病、病癥或疾患是癌癥。

10.根據權利要求8所述的用途，其中所述PI3K相關疾病、病癥或疾患選自淋巴系造血系統腫瘤、白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系造血系統腫瘤、骨髓發育異常綜合征、硬皮病、骨質疏松癥、濕疹、同種或異種移植、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、肺纖維化、重癥肌無力、囊腫性纖維化、哮喘、舍格倫綜合癥、多發性硬化、格林-巴利綜合征、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫性血小板減少癥、抗磷脂綜合征、白塞氏病、銀屑病、尋常型天皰瘡、白癜風、克羅恩氏病、1型或免疫介導的糖尿病、格雷夫斯病；移植排斥、骨吸收增加相關的骨病、巴瑞特綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性氣道疾病、角膜營養不良、沙眼、盤尾絲蟲病、結核、麻風、尿毒癥并發癥、神經系統的慢性脫髓鞘疾病、AIDS相關的神經退化、阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化病毒自身免疫性病癥、全身性紅斑狼瘡(SLE)、心肌病、缺血性心臟病高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、先兆子癇、以及腦部和脊髓損傷。

11.一種制備以下化合物的結晶對甲苯磺酸鹽的方法，

其中

所述鹽具有約5至約50μm的d(0.9)；

所述鹽展示出包含5.0368、10.1351、16.1429、22.1114和24.4503±0.2°2Θ的峰的XRPD圖譜；以及

所述鹽展示出在約146℃下具有特征吸熱峰的差示掃描量熱(DSC)圖譜

所述方法包括從以下化合物的對甲苯磺酸鹽和醚類溶劑的混合物中去除溶劑的步驟

12.根據權利要求11所述的方法，其中所述方法包括在去除所述溶劑之前攪拌所述混合物至少3小時。

13.根據權利要求11或12中任一項所述的方法，其中所述溶劑通過干燥去除。

14.根據權利要求7所述的藥物組合物，其中所述抗炎劑是非甾體抗炎劑。