[發明專利]丙型肝炎病毒的有效和選擇性抑制劑

在審

• 申請號: 201580032237.0
• 申請日: 2015-04-15
• 公開（公告）號: CN106661004A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 斯蒂文·J·科阿斯;理查德·安東尼·惠特克;塔瑪拉·羅薩里奧·麥克布瑞爾;石俊興;弗蘭克·安布拉爾;張宏旺;周龍胡;雷蒙德·F·斯基那茲
• 申請（專利權）人: 共晶制藥股份有限公司;埃默里大學
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;A61K31/4178;A61P31/14
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司11332
• 代理人: 鞏克棟,楊生平

技術領域

本發明涉及用于治療或預防丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、方法及組合物。更具體地說，本發明描述特異地取代的芳族化合物、其藥學上可接受的鹽或其它衍生物，以及其在治療HCV感染中的用途。大部分這些化合物靶向HCV NS5A磷蛋白。

背景技術

丙型肝炎病毒(HCV)在全世界已經感染了超過一億八千萬人口。據估計每年有三至四百萬人被新感染，其中70％的人將發展為慢性肝炎。HCV導致所有的肝癌病例的50-76％，以及發達國家中所有肝移植的三分之二。標準療法[聚乙二醇化干擾素α+病毒唑(核苷類似物)]僅在50-60％的患者中有效且與明顯的副作用有關。因此，迫切需要新的HCV藥物。

丙型肝炎病毒基因組包含包封在核衣殼和脂質包膜中的正鏈RNA并且由9.6kb核糖核苷酸組成，并具有編碼約3000個氨基酸的大多肽的單一的開放閱讀框(ORP)(Dymock等人Antiviral Chemistry&Chemotherapy 2000,11,79)。成熟之后，此多肽通過細胞和病毒蛋白酶被切割成至少10個蛋白，以產生結構和非結構(NS)蛋白。在HCV的情況下，成熟非結構蛋白(NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B)的產生受到兩種病毒蛋白酶的影響：1)金屬蛋白酶，其在NS2-NS3接合處裂解；和2)包含在NS3的N-末端區域內的絲氨酸蛋白酶(NS3蛋白酶)，其介導在NS3的下游的所有隨后裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，包括NS4A/NS3復合體形成，這似乎增強NS3蛋白的蛋白水解效率。NS5B(本文中也稱為HCV聚合酶)具有聚合酶活性并參與從充當模板的單鏈病毒RNA基因組合成雙鏈RNA。NS5A是56-58kDa的非結構蛋白，其作為復制復合體的組分調制HCV復制。NS5A由細胞蛋白激酶高度磷酸化并且磷酸化位點在HCV基因型之間是保守的(Katze等人，2001；Kim等人，1999)

對于選擇性地抑制HCV復制的新型抗病毒策略的開發由于缺乏用于HCV增殖的便利的細胞培養模型而長期受到阻礙(“Recent Advances in Nucleoside Monophosphate Prodrugs as Anti-hepatitis C Virus Agents"Bobeck,D.R.；Coats,S.J.；Schinazi,R.F.Antivir.Ther.2010；書籍章節:"Approaches for the Development of Antiviral Compounds:The Case of Hepatitis C Virus."Raymond F.Schinazi,Steven J.Coats,Leda C.Bassit,Johan Lennerstrand,James H.Nettles和Selwyn J.Hurwitz在Handbook of Experimental Pharmacology,vol.189,25-51中:Antiviral Strategies；由以下編輯:Hans-Georg Krausslich和Ralf BartenschlagerSpringer-Verlag Berlin Heidelberg 2009”)。這個障礙首先在1999年通過建立HCV復制子系統而被克服(Bartenschlager,R.,Nat.Rev.Drug Discov.2002,1,911-916及Bartenschlager,R.,J.Hepatol.2005,43,210-216)，并且在2005年，通過開發穩健的HCV細胞培養模型而得以發展(Wakita,T.,等人,Nat.Med.2005,11,791-6；Zhong,J.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2005,102,9294-9；Lindenbach,B.D.,等人,Science 2005,309,623-6)。

有利的是，提供新的抗病毒劑、包含這些劑的組合物以及使用這些劑的治療方法，特別是用于治療HCV或耐藥HCV。本發明提供這種劑、組合物及方法。

發明內容