[發明專利]用于治療和/或預防腦淀粉樣變性的給藥方案

在審

• 申請號: 201580031471.1
• 申請日: 2015-04-14
• 公開（公告）號: CN107148270A
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 布拉登·艾倫·烏斯特曼
• 申請（專利權）人: 阿米庫斯治療學公司
• 主分類號: A61K31/445
• 分類號: A61K31/445;A61P25/28
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司11006
• 代理人: 徐金國,吳啟超

技術領域

本發明一般關于人類腦淀粉樣變性例如阿爾茨海默病和/或腦淀粉樣血管病的治療。

背景

阿爾茨海默病是最大的社會經濟醫療負擔之一。阿爾茨海默病的特征在于進行性癡呆和組織病理學上神經原纖維纏結(NFT)和神經炎(老年)斑塊的存在。斑塊由稱為淀粉樣-β(Aβ)的蛋白質組成，纏結由稱為τ的蛋白質組成。

淀粉樣斑塊和NFT兩者都是阿爾茨海默病(AD)的標志。淀粉樣前體蛋白(APP)和早老蛋白的突變導致阿爾茨海默病的早發形式，支持APP的加工也可能在分散性AD的發病機理中起重要作用的假說。此外，“淀粉樣假說”預測在某些毒性形式中Aβ的積累對腦有害。APP可以通過α-和β-分泌酶途徑加工。迄今為止，開發延遲疾病進展的AD療法的大多數研究努力集中于抑制γ-分泌酶和β-分泌酶以及形成Aβ肽的APP的代謝或者活化α-分泌酶加工以增加神經保護性sAPPα肽，同時減少Aβ產生。開發特異性β-分泌酶抑制劑是困難的，部分是因為在體內β-分泌酶活性的降低與腦中Aβ肽的減少之間似乎存在非線性關系。進一步的困難是大多數抑制劑的低的腦滲透，γ-分泌酶抑制劑進一步受到與缺口(notch)抑制相關的嚴重GI副作用的困擾，因為γ-分泌酶除了APP(包括缺口受體)之外還處理許多其他底物。另外，γ-分泌酶活性的缺陷已經顯示引起神經變性，并且可能與由早老蛋白1(包含γ-分泌酶復合物活性位點的γ-分泌酶復合物的組分)的突變引起的常染色體顯性早發性阿爾茨海默病相關。

旨在治療阿爾茨海默病的大多數努力集中于減少AD的癥狀。特別地，在AD患者前腦的受影響的神經元中對較低濃度的膽堿乙酰轉移酶的鑒定導致旨在抑制突觸間隙中乙酰膽堿水解并延長突觸處乙酰膽堿水平的治療。雖然這種策略已導致神經遞質水平的至少部分校正，但治療益處很小。

而且，AD被分類為τ蛋白病。τ蛋白病是由τ的促進其聚集和NFT的形成的異常高磷酸化引起的。由于τ和APP兩者中的突變都引起癡呆，其中一種或兩種可能有助于AD的疾病進展。應當理解的是，導致APP加工改變的突變導致AD。目前，還沒有批準的用于減緩阿爾茨海默病進展的療法。因此，仍然需要更有益的AD治療。盡管開發中的大多數療法集中于改變APP代謝(例如β-分泌酶和γ-分泌酶抑制)或阻斷τ聚集，但是本發明提供了使用藥理學伴侶進行的治療，該藥理學伴侶結合一種或多種神經節苷脂酶和/或唾液酸酶，從而增加sAPPα的產生和減少Aβ和過度磷酸化τ的產生。

類似地，腦淀粉樣血管病(CAA)是特征在于中樞神經系統的血管壁中的淀粉樣蛋白沉積的失調，特別是在柔腦膜和皮質動脈中。CAA主要作為老年人的分散病癥發生，其發病率與年齡增長相關。這些分散性CAA病例歸因于Aβ的沉積，該Aβ的沉積源自APP的蛋白水解裂解。CAA的遺傳形式通常是家族性的，比分散性CAA更嚴重的并且發病更早。最近，CAA也被認為是AD發展的潛在貢獻者。

本文中的所有引用通過引用以其全文結合。

概述

已經發現，靶向β-己糖胺酶(β-hex)的藥理學伴侶可以具有與治療和/或預防腦淀粉樣變性有關的許多益處。特別地，已經發現藥理學伴侶2-乙酰氨基-1,2-雙脫氧野尻霉素(AdDNJ)在荷蘭APP^E693Q(Dutch APP^E693Q)轉基因小鼠中減少GAβ病理，并以劑量依賴性方式校正那些小鼠的行為表型。AdDNJ具有良好的制藥品質，包括良好的口服生物利用度、腦滲透、耐受性、選擇性和低細胞毒性。因此，預期AdDNJ和用于增加β-hex活性的其他策略有助于人類腦淀粉樣變性例如阿爾茨海默氏病(AD)和/或腦淀粉樣血管病(CAA)的管理。

因此，本發明的一個方面涉及通過向處于發展阿爾茨海默病和/或腦淀粉樣血管病風險或被診斷為患有這些疾病的患者給予有效量的2-乙酰氨基-1,2-雙脫氧野尻霉素(AdDNJ)來預防和/或治療阿爾茨海默病和/或腦淀粉樣血管病的方法。在這個方面的一個或多個實施例中，該方法包括在第一酶增強期向患者給予有效量的AdDNJ；對于底物周轉期不給予AdDNJ；然后在第二酶增強期向患者給予有效量的AdDNJ。

第一酶增強期和第二酶增強期可以具有相同的持續時間，或者它們可以具有不同的持續時間。在各種實施例中，第一酶增強期和第二酶增強期中的一個或多個是約1天至約8天的時期，例如約4天至約6天的時期。AdDNJ可以在第一酶增強期和第二酶增強期中的一個或多個期間每天給予。