[發(fā)明專利]具有抗非結(jié)核分枝桿菌活性的脂質(zhì)體環(huán)丙沙星制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580030672.X
• 申請日: 2015-03-31
• 公開（公告）號: CN107072944B
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: I·貢達(dá);J·布蘭查德;D·C·奇波拉;L·E·M·伯姆德茲
• 申請（專利權(quán)）人: 阿拉迪姆公司;俄勒岡州立大學(xué)
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 陳哲鋒;陶家蓉

采用脂質(zhì)體環(huán)丙沙星的制劑來治療NTM肺部感染的方法。公開了特定脂質(zhì)體制劑及其用于治療呼吸道感染和其它身體狀況的遞送，以及與之聯(lián)用的裝置和制劑。

政府權(quán)利

本發(fā)明在國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的國家過敏和傳染病研究所(National Institutes of Allergy and Infectious Disease)授予的小型企業(yè)創(chuàng)新研究基金1R43-AI-106188-01的政府資助下完成。政府享有本發(fā)明的某些權(quán)利。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及供于吸入的、脂質(zhì)體環(huán)丙沙星的藥物組合物，用以預(yù)防或治療由多種微生物或胞內(nèi)病原體，尤其是非結(jié)核分枝桿菌(NTM)所致的呼吸道感染。

發(fā)明背景

呼吸道感染可由多種微生物所致。對于衛(wèi)生保健團(tuán)體而言，頑固的感染會(huì)產(chǎn)生大量后果，包括增加的治療負(fù)擔(dān)和成本，而對于患者而言則為更具侵襲性的治療模式，以及嚴(yán)重疾病甚至死亡的可能性。如果存在一種改善的治療模式，其能夠提供預(yù)防性治療來預(yù)防易感患者患上呼吸道感染，并且對于已被微生物感染的患者而言，增加根除的速率和有效性，那么將會(huì)是有益的。

眾所周知，非結(jié)核分枝桿菌(NTM)的肺部感染難以治療。它們以多種形式存在于肺中，包括巨噬細(xì)胞內(nèi)和生物膜內(nèi)?？股靥貏e難以觸及這些位置。此外，NTM還可以處于靜止(稱為固著)或復(fù)制期，從而，有效的抗生素治療將要靶向這兩個(gè)時(shí)期。我們吃驚地發(fā)現(xiàn)，包含脂質(zhì)體中包封的環(huán)丙沙星的某些環(huán)丙沙星組合物針對巨噬細(xì)胞中聚留的NTM和靜止存在于生物膜中的NTM的抗細(xì)菌活性是有效的。

鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)候米瑟氏(hominissuis)亞種(后文稱作鳥分枝桿菌(M.avium))和膿腫分枝桿菌(Mycobacterium abscessus)(后文稱膿腫分枝桿菌)的肺部感染是嚴(yán)重的醫(yī)療衛(wèi)生問題，并且在目前的療法中存在很大的限制。由NTM造成的肺部感染的發(fā)生率正在增長(Adjemian等，2012；Prevots等，2010)，尤其是因鳥分枝桿菌和膿腫分枝桿菌所致(Inderlied等，1993)。美國有約80％的NTM與鳥分枝桿菌相關(guān)聯(lián)(Adjemian等，2012；Prevots等，2010)。膿腫分枝桿菌，其在最具毒力的類型之中發(fā)病率排列第二(Prevots等，2010)。由這兩種分枝桿菌所致的疾病在具有慢性肺部病癥，例如，肺氣腫、囊性纖維化和支氣管擴(kuò)張的患者中常見(Yeager和Raleigh，1973)。它們還可引起嚴(yán)重呼吸疾病，例如，支氣管擴(kuò)張(Fowler等，2006)。所述感染來自環(huán)境來源，并且對肺造成漸進(jìn)性損害?，F(xiàn)有治療通常在功效上不理想，或與顯著的副作用相關(guān)聯(lián)。鳥分枝桿菌感染通常采用大環(huán)內(nèi)酯(克拉霉素)或氮雜紅霉素(阿奇霉素)聯(lián)合乙胺丁醇和阿米卡星的全身療法來治療。口服或靜脈(IV)喹諾酮，例如環(huán)丙沙星和莫西沙星，可與其它化合物聯(lián)用(Yeager和Raleigh，1973)，但需要較高的胞內(nèi)藥物水平來實(shí)現(xiàn)最大功效?？诜h(huán)丙沙星僅在與大環(huán)內(nèi)酯或氨基糖苷聯(lián)合給予時(shí)具有針對鳥分枝桿菌的臨床功效(Shafran等1996；de Lalla等，1992；Chiu等，1990)。體外和小鼠內(nèi)研究表明，僅口服環(huán)丙沙星的受限活性與環(huán)丙沙星無法在感染位置處達(dá)到殺細(xì)菌濃度相關(guān)(Inderlied等，1989)；5μg/ml的最小抑制濃度(MIC)對比4μg/ml的臨床血清C_最大解釋了實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿祟愔杏邢薜墓π?Inderlied等，1989)。膿腫分枝桿菌常對克拉霉素具有抗性。需要施用靜脈氨基糖甙類或亞胺培南，其通常是唯一可用的治療可選方式，并且這些攜載著嚴(yán)重副作用的可能，以及與靜脈給予相關(guān)聯(lián)的創(chuàng)傷和成本。有時(shí)也規(guī)定氯法齊明、利奈唑胺和頭孢西丁，但用于靜脈給予的毒性和/或需求限制了這些化合物的應(yīng)用。因此，可用的療法具有顯著的缺陷，從而需要改良的方案。