[發明專利]用于治療腦癌的化合物

在審

• 申請號: 201580029183.2
• 申請日: 2015-03-26
• 公開（公告）號: CN106659712A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 托馬斯·馬爾林;克勞迪奧·法斯圖西婭
• 申請（專利權）人: 歐洲凱爾特公司
• 主分類號: A61K31/407
• 分類號: A61K31/407;A61K31/4184;A61K31/427;A61K31/5377;A61K31/573;A61K31/58;A61K31/69;A61P25/00;A61P35/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司11021
• 代理人: 穆彬

發明領域

本發明涉及對腦癌的新治療方法，所述腦癌在過去對于治療特別有抗性，即星形膠質細胞腦腫瘤，腦癌(轉移性癌癥)和原發性CNS淋巴瘤。

發明背景

癌癥是最具有生命威脅的疾病之一。癌癥是其中身體一部分中的細胞經歷失控生長的病癥。根據來自美國癌癥協會的最新數據，估計在2014年美國有167萬新增癌癥病例。癌癥是美國第二大死因(僅次于心臟病)并且估計在2014年奪去超過585,000條生命。實際上，預計生活在美國的所有男性中的50％和所有女性中的33％在他們的有生之年都將發展某種類型的癌癥。因此，癌癥構成重大的公共健康負擔并且在美國導致了顯著成本。這些數字在其他地方在全球大多數國家中反映，盡管癌癥的類型和發展癌癥的群體的相對比例取決于許多不同因素(如包括遺傳和飲食)而變化。

世界衛生組織(WHO)將原發性腦腫瘤分成四類。WHO I和II級是低級膠質瘤，而間變性星形細胞瘤和間變性少突神經膠質瘤(WHOIII級)以及膠質母細胞瘤(GBMs)(WHO IV級)總稱為惡性膠質瘤。大多數原發性和繼發性腦腫瘤的預后是極壞的，因為缺乏有效的治療劑。它們是兒童中由于實體瘤導致的死亡的首因并且是年齡在15-34歲的青少年和成人中癌癥導致的死亡的第三大原因(Jemal等，CA Cancer J Clin 59 2009 225-249)。

在惡性膠質瘤中，GBM是最常見的和致命的腫瘤，代表所有膠質瘤的約50％。GBM的預后令人沮喪，突出了對新治療策略的需要。外科手術接著是烷基化劑替莫唑胺(TMZ)和放療的組合療法是對于患有GBM的患者的標準治療。TMZ的主要作用機制是通過DNA堿基的異常甲基化引發的，特別是DNA中的O6-甲基鳥嘌呤(Verbeek等，Br Med Bul，85，2008，17-33)。然而，許多患者對TMZ具有抗性或者僅顯示弱反應。這已經顯示是由O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)介導的錯配修復(MMR)賦予的(參見Weller等，Nat Rev Neurol，6，2010，39-51)。具有該修復系統的患者具有‘MGMT陽性GBM’。mTOR/DNAPKC途徑的激活也被認為發揮作用。迄今還未開發出針對MGMT陽性GBM具有活性的化療劑。MGMT的活性在其他星形膠質細胞的腦腫瘤(即彌漫性星形細胞瘤(WHO II級)和間變性星形細胞瘤(WHOIII級))中也是重要的。這些至GBM的進展主要通過MGMT的甲基化來介導。因此可以看出，針對MGMT陽性星形細胞瘤具有活性的治療劑在防止這些彌漫性和間變性星形細胞瘤進展為GBM方面將是理想的。

因此，關鍵的是急切開發一種具有優異抗腫瘤活性的新治療劑，其不僅針對MGMT陰性GBM還針對MGMT陽性GBM(以及其他星形膠質細胞的腦腫瘤)，顯示優異的CNS穿透并且具有可耐受的毒性性質。

轉移性腦腫瘤作為癌癥起始于身體別處并擴散至腦。乳腺癌、肺癌、黑素瘤、結腸癌和腎癌通常轉移。經常地，在原發性腫瘤之前發現轉移性腦腫瘤。轉移性腦腫瘤是成人中所有腦腫瘤中最常見的。估計每年可能存在高達170,000例新病例。盡管比GBM稍微好點，但是轉移性腦癌的預后通常是差的。再次，采用外科手術、治療和化療的組合，這些選項之中的確切組合取決于轉移癌的本性和發展階段(以及患者的健康)。外科手術(當可能時)和放療是應用的標準治療。有時候使用化療。不幸的是，迄今還未有很大成功。這部分是由于需要化療劑顯示優異的CNS穿透(當然，還有優異的抗腫瘤活性和可耐受的毒性性質)。許多現有的化療劑顯示對血腦屏障的差的穿透。急切需要解決這些問題的新治療劑。

原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤源自淋巴細胞，但是應當認為是腦腫瘤，因為其位置僅在腦中并且治療挑戰類似于其他腦腫瘤的那些。具體地，藥物遞送被血腦屏障阻礙并且腦毒性限制當前治療的使用。大多數原發性CNS淋巴瘤是彌漫性大B-細胞淋巴瘤(約90％)。盡管其相對稀少，但是其發病率和流行程度正在增加。當前，使用現有治療方案的中值存活率為44個月。對于該病癥還未建立特別有效的治療方案。當前優選的化療劑是甲氨蝶呤。然而，其對血腦屏障的穿透并不令人滿意，并且不得不以極高的劑量施用。使用放療的組合療法可以改善結果，但是副作用可能是非常嚴重的。因此，需要一種改進的化療劑，其具有更大的穿透血腦屏障的能力并且還顯示針對原發性CNS淋巴瘤的優異的抗腫瘤活性。

在WO-A-2010/085377中，公開了以下式I的化合物。它是首創一類(first-in-class)雙功能烷基化-HDACi融合分子，其有效地抑制HDAC途徑。