[發明專利]包含含有單磷酰脂質A（MPLA）的脂質體組合物和皂苷的無毒佐劑制劑

有效

• 申請號: 201580026334.9
• 申請日: 2015-03-25
• 公開（公告）號: CN107124869B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: C.R.阿爾文;Z.貝克
• 申請（專利權）人: 美國政府陸軍部
• 主分類號: A61K39/12
• 分類號: A61K39/12;A61K39/39;A61K9/127
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;萬雪松

本文提供的是包含含有單磷酰脂質A（MPLA）的脂質體組合物與皂苷（例如QS?21）的佐劑制劑，其中所述脂質體組合物包含i）包含磷脂的脂質雙層，其中烴鏈具有在水中≥23℃的熔融溫度，和ii）以大于約50%（摩爾/摩爾）、優選約55%至約71%（摩爾/摩爾）、或更優選約55%（摩爾/摩爾）的摩爾百分比濃度的膽固醇。佐劑制劑展示脂質A或皂苷的最低限度毒性。

與相關申請的交叉參考

本申請要求享有于2014年3月25日提交的美國臨時申請號61/970,118的利益，所述美國臨時申請以其整體并入本文。

美國政府權利

在本公開內容的實施方案的開發期間執行的部分工作利用了通過美國國防部撥款號（United States Department of Defense Grant No.）W81XWH-07-2-0067的美國政府基金。美國政府在本發明中擁有一定權利。

領域

本文描述的涉及包含含有單磷酰脂質A（MPLA）的脂質體和至少一種皂苷例如QS-21的組合物。脂質體包含i）包含磷脂的脂質雙層，其中烴鏈具有在水中≥ 23℃的熔融溫度（melting temperature），和ii）以大于約50%（摩爾/摩爾）的摩爾百分比濃度的膽固醇。

背景

許多現代疫苗的最佳有利效應要求使用疫苗佐劑，其在注射后增強免疫應答，同時維持全身性安全和最低限度的副反應。脂多糖（LPS）是革蘭氏陰性菌的外膜的外小葉中的主要表面分子，并且專一地在革蘭氏陰性菌的外膜的外小葉中出現。LPS阻礙通過血清補體和吞噬細胞的細菌破壞，并且涉及用于定植的粘附。LPS是一組大約10,000道爾頓的結構上相關的復雜分子，其含有其為LPS最內部區域的脂質A，所述脂質A充當疏水錨且包含攜帶長鏈脂肪酸的磷酸化葡糖胺二糖單位。

LPS的生物活性例如致死毒性、致熱原性和佐劑性已顯示與脂質A部分相關。LPS和脂質A兩者長久以來均因其強佐劑效應而已知，但這些分子的高毒性已限制其在疫苗制劑中的使用。顯著的科學努力已朝向減少LPS或脂質A的毒性同時維持其佐劑性發生。

其他常用的非人佐劑是皂皮樹屬（Quillaja）皂苷，其是從皂樹（Quillaja saponaria）的樹皮中提取的兩親三萜糖苷的混合物。粗皂苷已用作獸醫學佐劑。Quil‐A是皂皮樹屬皂苷材料的部分純化的水提取物，并且QS-21是Quil A的HPLC純化級分。產生QS-21（稱為QA21）的方法公開于美國專利號5,057,540中。然而，使用皂苷例如QS-21的主要副作用之一是其細胞毒性。具體地，盡管確切細胞毒性機制目前未知，但皂苷引起溶血，這是紅血細胞的破裂或裂解。

需要的是疫苗遞送組合物，其包括用于支持免疫應答的佐劑，但不含相關細胞毒性。

概述

相應地，本領域存在開發更有力同時更安全的佐劑制劑的需要。本文提供的是包含含有單磷酰脂質A（MPLA）的脂質體（L（MPLA））組合物和皂苷的佐劑制劑，其中所述佐劑制劑展示脂質A或皂苷的最低限度毒性。

相應地，提供的是包含含有單磷酰脂質A（MPLA）的脂質體組合物和至少一種皂苷的佐劑制劑，其中所述脂質體組合物包含i）包含磷脂的脂質雙層，其中烴鏈具有在水中≥23℃的熔融溫度，和ii）以大于約50%（摩爾/摩爾）的摩爾百分比濃度的膽固醇。皂苷可以選自QS-7、QS-18、QS-21或其混合物。優選地，皂苷可以是QS-21。