[發明專利]針對粘蛋白4(MUC4)糖肽的抗體及其用途

在審

• 申請號: 201580018478.X
• 申請日: 2015-02-05
• 公開（公告）號: CN107108722A
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發明（設計）人: 西村紳一郎;三好利尚;成地健太郎;田中誠一
• 申請（專利權）人: 醫化學創藥株式會社
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;A61K39/395;A61P35/00;C07K9/00;G01N33/53;G01N33/574;C07K14/47;C12P21/08
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司72002
• 代理人: 左路,區斌

技術領域

本發明涉及抗體領域中的技術。更具體地，本發明涉及針對粘蛋白4(MUC4)糖肽的抗體以及采用該抗體的診斷技術和用于預防和/或治療惡性腫瘤的技術。

相關申請的交叉引用

該申請要求2014年2月6日提交的日本專利申請號2014-20869的優先權，其整體通過引用并入本文。

背景技術

粘蛋白(Mucin)是覆蓋氣管、消化道如胃、管腔如性腺等的粘液的重要糖蛋白。粘蛋白具有無數的通過O-糖苷鍵與多肽(核心蛋白)鍵接的糖鏈。粘蛋白的核心蛋白由多種粘蛋白基因(MUC基因)編碼。粘蛋白的重要作用是保護并水化以及潤滑粘膜。粘蛋白還參與調節上皮的分化和再生、細胞粘附、免疫應答、細胞信號傳導等。近年，已經克隆了編碼許多粘蛋白核心蛋白的多個基因，且它們的完整或部分序列已經被測定。大部分粘蛋白具有許多重復序列結構域(串聯重復)。這些串聯重復包含不同長度的氨基酸序列(串聯單元)，且富含絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸殘基。不同結構的許多O-連接糖鏈被添加至這些絲氨酸或蘇氨酸殘基。在完整的粘蛋白中，不被認為是經O-糖基化的殘基(裸肽)以恒定的比例存在。一般而言，糖鏈包括N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)、N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖(Gal)、巖藻糖(Fuc)、唾液酸(SA)、甘露糖(Man)等等。粘蛋白具有的形式有分泌的粘蛋白，其由上皮細胞等產生，以及膜結合的粘蛋白，其具有疏水跨膜位點且以和細胞膜結合的狀態存在。

粘蛋白的核心蛋白統稱為粘蛋白，編號以發現順序分配。在人中，已經報道編碼這些核心蛋白的19個基因(MUC1、2、3A、3B、4、5AC、56、6、7、8、9、11、12、13、15、16、17、18、19)。其中，11個是跨膜粘蛋白而7個是分泌型粘蛋白(非專利文獻1)。

MUC4存在于氣管、結腸、胃、外宮頸、肺等的上皮組織(非專利文獻1)。MUC4已知與多種疾病例如癌癥相關。

人MUC4的胞外結構域含有不同數目的16個氨基酸殘基的串聯單元，所述串聯單元具有七個潛在的O-糖基化位點。在O-糖苷中，糖最初通過O-鍵接被轉移至絲氨酸和蘇氨酸殘基，最大量是GalNAc，其次是Man、Fuc、GlcNAc等。癌癥細胞不完全加工O-糖苷，并引起常見癌癥糖抗原Tn(GalNAcα-1-Ser/Thr)、STn(NeuAcα2-6GalNAcαl-O-Ser/Thr)和(Galβ1-3GalNAcα-1-O-Ser/Thr)的表達。在初始的糖之后，糖被一個接一個地轉移且O-糖苷糖鏈長得更長。GalNAc最初被轉移至的O-糖苷的許多核心結構是已知的且已經被編號。當前已知的主要核心結構標明如下。更多復雜結構的更長糖鏈基于這些結構生長。

Core 0(Tn抗原)GalNAc

Core 1(T抗原)Galβ1-3GalNAc

Core 2:Galβ1-3(GlcNAcβ1-6)GalNAc

Core 3:GlcNAcβ1-3GalNAc

Core 4:GlcNAcβ1-3(GlcNAcβ1-6)GalNAc

Core 5:GalNAcαl-3GalNAc

Core 6:GlcNAcβ1-6GalNAc

Core 7:GalNAcαl-6GalNAc

Core 8:Galα1-3GalNAc

Core 9:Galβ1-3(Galβ1-6)GalNAc

Core 10:GalNAcβ1-3GalNAc

Core 11:GalNAcβ1-3(GalNAcβ1-6)GalNAc

Core 12:Galβ1-3(Glcβ1-6)GalNAc

Core 13:Galpl-3(Glcβ1-4)(Glcβ1-6)GalNAc

粘蛋白核心蛋白通過O-糖基化的糖鏈的添加在外層上皮細胞的保護、免疫反應、細胞粘附、炎性反應、癌癥發生和癌轉移起重要作用。在粘蛋白中，已經進行了許多對MUC1粘蛋白的研究。已經報道了MUC1在癌癥發生中的過表達以及O-糖基化的劇烈變化和癌癥發生和轉移之間的聯系。此外，采用MUC1單克隆抗體的肺癌和卵巢癌診斷和治療性藥物的研發正在進行(非專利文獻2、專利文件1和2)。