[發(fā)明專利]嘧啶?2,4?二胺衍生物和含有該衍生物作為活性成分的抗癌藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580010933.1
• 申請(qǐng)日: 2015-01-23
• 公開（公告）號(hào): CN106029646B
• 公開（公告）日: 2018-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭熙靜;金亨來;金珌虎;樸志勛;安璇珠;尹昌洙;李光浩;李廷玉;趙成倫;蔡鍾學(xué);河在斗;黃宗淵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 韓國化學(xué)研究院
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 北京信慧永光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11290
• 代理人: 張淑珍,王維玉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及嘧啶-2,4-二胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及含有嘧啶-2,4-二胺衍生物作為活性成分用于預(yù)防或治療癌癥的藥物組合物。

背景技術(shù)

與按照一定規(guī)則和必要方式增殖或抑制的正常細(xì)胞不同，癌細(xì)胞不顧這些必要規(guī)則和方式在組織中無限增殖，癌癥是由此類無限增殖的未分化細(xì)胞所組成的細(xì)胞團(tuán)塊，也將其稱為腫瘤。無限制增殖的癌細(xì)胞侵入周圍組織，甚至侵入其它器官，引起嚴(yán)重痛苦和問題、甚至死亡，因此，將癌癥視為不可治愈的疾病。

根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)的報(bào)告，2007年全球范圍內(nèi)經(jīng)診斷患有癌癥的新發(fā)患者為至少1200萬人，其中760萬人死亡，表明每天約20,000個(gè)患者死于癌癥。在韓國，根據(jù)韓國統(tǒng)計(jì)局的報(bào)告，癌癥死亡是2006年死亡的第一原因。因此，迫切需要開發(fā)癌癥治療效果優(yōu)異的抗癌劑，以便減少由癌癥發(fā)作所引起并在治療癌癥的過程中經(jīng)歷的情緒痛苦和身體痛苦，同時(shí)提高患者的生活質(zhì)量。

盡管所有先前的努力，但尚未清楚地理解正常細(xì)胞成為癌細(xì)胞的機(jī)制。癌癥是通過外部因素(例如環(huán)境因素、化學(xué)品、輻射和病毒)和內(nèi)部因素(例如遺傳因素和免疫因素)的共同作用發(fā)展而來。涉及癌癥發(fā)展的基因是致癌基因和抑癌基因。當(dāng)兩個(gè)與癌癥相關(guān)的基因之間的平衡被上述任何內(nèi)部因素或外部因素打破時(shí)，便發(fā)展為癌癥。

癌癥主要分為血癌和實(shí)體癌兩類。癌癥幾乎在每一個(gè)身體部位發(fā)展，導(dǎo)致肺癌、胃癌、乳腺癌、口腔癌、肝癌、子宮癌、食道癌和皮膚癌等。使用了若干靶向試劑(例如格列衛(wèi)(Gleevec)和赫賽汀(Herceptin))以治療某些癌癥，但抑制細(xì)胞增殖的外科手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法是主要的抗癌治療方法。然而，這些方法不是靶向療法，且常規(guī)化學(xué)療法的最大問題是細(xì)胞毒性和耐藥性所引起的副作用，這是即使在用抗癌劑成功早期治療之后使用抗癌劑治療仍然失敗的原因。為了克服化學(xué)療法的限制，在對(duì)靶向試劑的抗癌機(jī)制清楚理解的基礎(chǔ)上，需要不斷地開發(fā)靶向試劑。

為了開發(fā)靶向試劑，已進(jìn)行了腫瘤形成所涉及的特定分子生物學(xué)因素的研究。具體而言，將分子生物學(xué)因素用于癌癥預(yù)后的預(yù)測(cè)中或用于化學(xué)療法或放射療法的決定作出中。

能夠抑制酪氨酸激酶受體(癌癥所涉及的分子生物學(xué)因素之一)的最具代表性藥物是格列衛(wèi)。格列衛(wèi)通過抑制慢性粒細(xì)胞白血病中觀察到的費(fèi)城染色體中的易位所形成的Bcr-Abl融合基因來顯示抗癌作用，格列衛(wèi)是酪氨酸激酶抑制劑之一，并在治療慢性粒細(xì)胞白血病中有效。作為酪氨酸激酶抑制劑的其它抗癌劑為：吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，是非小細(xì)胞肺癌的治療中使用的EGFR(表皮生長因子受體)酪氨酸激酶抑制劑；以及腎細(xì)胞癌的治療中使用的索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)。然而，這些藥物顯示諸如出血、心臟病發(fā)作、心力衰竭以及肝衰竭等的副作用。

最近，間變性淋巴瘤激酶(ALK)在多種腫瘤中被識(shí)別，因此，間變性淋巴瘤激酶已經(jīng)是研究的靶標(biāo)。

在ALK介導(dǎo)的癌癥發(fā)展中，認(rèn)為在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的ALK-NPM(核仁磷酸蛋白)融合基因是關(guān)鍵因素。一旦ALK被基因融合活化，包含在ALK中的酪氨酸激酶開始異常作用引起癌癥。就是說，異常活化的間變性淋巴瘤激酶(ALK)誘發(fā)細(xì)胞增殖、中斷細(xì)胞凋亡，以防止細(xì)胞死亡、重排細(xì)胞骨架，并因此改變細(xì)胞形狀。間變性淋巴瘤激酶(ALK)的致癌轉(zhuǎn)化通過ALK和其下游分子之間的相互作用來完成。下游分子是介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)。ALK與正常基因或其它致癌轉(zhuǎn)化的酪氨酸激酶基因相互作用，以活化多種其它途徑。

具體而言，肺癌細(xì)胞中的ALK基因與EML4(棘皮動(dòng)物微管相關(guān)樣蛋白樣4)基因融合，以產(chǎn)生活性酪氨酸激酶EML4-ALK。此時(shí)，EML4-ALK的癌癥誘發(fā)活性取決于酶活性。Mosse等人還報(bào)道已在491個(gè)神經(jīng)母細(xì)胞瘤試樣中證實(shí)了約26％的ALK基因擴(kuò)增。另外，在包括以下的許多非造血細(xì)胞腫瘤中發(fā)現(xiàn)了ALK基因：大B細(xì)胞淋巴瘤、全身性組織細(xì)胞增生癥、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、食管鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、橫紋肌肉瘤、肌纖維母細(xì)胞瘤、乳腺癌和黑色素瘤細(xì)胞系。在炎性骨髓母細(xì)胞瘤(一種罕見疾病)中，經(jīng)常觀察到不同種類的間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合蛋白，表明此類融合蛋白深度參與腫瘤發(fā)展。