[發明專利]一種JAK激酶抑制劑的硫酸氫鹽的結晶形式及其制備方法

有效

• 申請號: 201580008157.1
• 申請日: 2015-09-09
• 公開（公告）號: CN105980389B
• 公開（公告）日: 2017-12-19
• 發明（設計）人: 孫飄揚;武乖利;高曉暉;陳永江;沈靈佳
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氫鹽的I型結晶及其制備方法和用途。根據本發明的方法制備獲得的式(I)化合物可用于關節炎的治療。

背景技術

關節炎是全世界最常見的慢性疾病，導致關節炎的原因很多，引起關節損傷也各有不同。目前，Tofacitinib(CP-690550)是輝瑞公司研發的一種新型口服JAK通路抑制劑，Tofacitinib是開發用于類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)治療的首創藥物(first-in-class drug)。自從tofacitinib在輝瑞自己的試驗室誕生以來，該藥就被寄予了重磅藥物的厚望，該藥的成功也將為輝瑞公司備受詬病的研發業務迎來重大勝利，經臨床三期試驗結果，輝瑞tofacitinib藥物藥效明顯優于甲氨蝶呤(methotrexate)。

基于tofacitinib的結構，已開發出一系列具有體內、外活性，高吸收的JAK激酶抑制劑化合物，參見WO2013091539。根據WO2013091539中化合物篩選后并制備成鹽得到了式(I)示的(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氫鹽，其制備方法參見申請人在先提交的PCT專利申請PCT/CN2014/076794，式(I)化合物有望成為JAK激酶抑制劑的優選化合物，對于治療風濕及類風濕性關節炎方面，具有重要的研究意義。

藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高并且具備良好化學穩定的新晶型。

發明內容

本發明的目的是提供一種式(I)化合物的穩定晶型以及制備該晶型的方法。

我們考察了式(I)化合物在不同結晶條件下得到的一系列結晶產物，對所得結晶產物進行了X-衍射及DSC檢測，發現式(I)化合物在常規的結晶條件下，可以得到一種穩定性良好的晶型，我們稱其為I型結晶。本申請中的I型結晶的DSC圖譜顯示在220℃附近有熔融吸熱峰，X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在6.38(13.85)，10.38(8.51)，10.75(8.23)，14.49(6.11)，15.07(5.88)，15.58(5.69)，16.23(5.46)，17.84(4.97)，18.81(4.72)，19.97(4.44)，20.77(4.27)，22.12(4.02)，23.19(3.83)，24.12(3.69)，25.51(3.49)，26.62(3.35)，27.38(3.26)，28.56(3.12)，29.91(2.99)有特征峰。

本發明制備I型結晶的方法中，可作為原料使用的式(I)化合物的存在形態沒有特別限定，可以使用任意晶型或無定型固體，本發明的式(I)化合物的I型結晶的制備方法為：

用某些低級有機溶劑，優選碳原子數小于等于3的醇類；更優選為甲醇作為式(I)化合物的重結晶溶劑。

具體的，本發明提供的制備式(I)化合物的I型結晶的方法包括以下步驟：

(1)將任意形態的式(I)化合物固體加熱溶解于適量的有機溶劑中，蒸餾除去部分溶劑；

(2)過濾、洗滌、干燥。

在本發明優選的實施方案中，步驟(1)中，有機溶劑選自碳原子數小于等于3的醇類，進一步優選有機溶劑為甲醇。

重結晶的方法與通常的重結晶操作方法有所不同。可以用任意形態的式(I)化合物在有機溶劑中加熱溶解后，常壓蒸餾除去部分溶劑，結晶完成后，經過濾干燥，即可得到所需要的結晶。所濾取的結晶體通常在30～100℃左右，優選40～60℃的加熱條件下進行真空干燥，就能達到去除重結晶溶劑的效果。

通過差示掃描熱分析(DSC)、X-衍射圖譜測定，對得到的式(I)化合物的I型結晶體進行了晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。