[發明專利]氟-萘基衍生物

在審

• 申請號: 201580002935.6
• 申請日: 2015-01-19
• 公開（公告）號: CN105793259A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 卡特里·格勒布科茨賓登;伊曼紐爾·皮納德;托馬斯·里克曼斯
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D309/14;C07D401/04;C07D405/12;C07D213/56;C07D213/61
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 賀衛國;柳春琦

本發明涉及下式的化合物

其中

R¹是C_4-6-環烷基或C_4-6-雜環烷基，其任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代 基選自羥基或低級烷基；

A是苯基、吡啶基或哌啶基；

R²是氫、鹵素、低級烷基、氰基、C_4-6-環烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧 基，或是五元或六元雜芳基，其任選地被低級烷基取代；

n是1或2；

或涉及其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或其相應對映異構體和/或旋光異構體。

WO2011149801描述了用于治療毒蕈堿乙酰膽堿受體功能障礙相關的神經疾病和 精神疾病的相似的化合物?；钚?EC₅₀，以nM計)低約2倍以上，并且因此這些化合物較不適合 于相應藥物的開發。WO2011149801中萘環上代替OR¹的F取代產生更具活性的化合物，這是 不能被預測的。

本發明的化合物是毒蕈堿性M1受體正變構調節劑(PAM)并且因此可用于治療由毒 蕈堿性M1受體介導的疾病，如阿爾茨海默病、認知損傷、精神分裂癥、疼痛或睡眠障礙。

乙酰膽堿(ACh)是一種神經遞質，其激活CNS中和外周中的煙堿性(配體門控離子 通道)和毒蕈堿性(促代謝型)受體兩者。

毒蕈堿性受體(mAChR)是A類G蛋白偶聯受體的成員。迄今，已克隆并測序了mAChR 的五個不同的亞型(M1-M5)。毒蕈堿性M1受體占優勢地分布于腦中，在皮質，丘腦，紋狀體和 海馬中具有最高表達。在臨床研究中，呫諾美林(Xanomeline)(一種M1/M4優先激動劑)對神 經分裂癥患者中的陽性、陰性和認知癥狀顯示有力的功效并且提高認知評分并減少患有阿 爾茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的患者中的精神病樣行為。M1受體已與記憶和學習 過程、多巴胺調節和NMDA受體活性產生關聯并且因此已被建議作為用于治療AD和精神分裂 癥(schizophrenia)的潛在靶標。

AD是老年生活中癡呆的最常見病因。在病理上，AD表征為淀粉樣蛋白以胞外斑塊 和胞內神經原纖維纏結在腦中的沉積。淀粉樣蛋白斑塊主要由淀粉樣蛋白肽(Aβ肽)組成， 所述淀粉樣蛋白肽通過一系列蛋白水解切割步驟來源于β-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)。已 經鑒定了若干形式的APP，其中最多的是長度為695、751和770個氨基酸的蛋白。其都通過差 異剪接產生自單個基因。Aβ肽來源于APP的同一結構域但是其N端和C端不同，主要的種類通 過用β-淀粉樣蛋白蛋白切割酶加工β-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)而具有40和42個氨基酸長 度。所述加工導致Aβ在腦中積累。

M1受體大量突觸后地表達于參與認知的重要腦區域的皮質、海馬和紋狀體中。基 于膽堿能假說，即突觸前膽堿能神經的退化終止于海馬和皮質區域，M1激活應當拯救AD中 發生的認知缺陷，因此提供對此神經退行性疾病的癥狀治療。對AD皮質組織的死后研究顯 示M1受體表達未減少，因此為關鍵腦區域中的靶標利用度提供了證據。此外，臨床前研究已 經顯示M1激活通過使APP加工向不產生淀粉樣蛋白的α-分泌酶通路移動和通過減少τ高度 磷酸化而具有作為用于AD的疾病調節療法的潛能。因此，M1PAM為靶向AD的癥狀和疾病調節 治療提供了途徑。

精神分裂癥是嚴重的、使喪失能力的終生疾病，其影響1％的人口，并且表征為陽 性癥狀(如幻覺、妄想和偏執狂)、陰性癥狀(如不合群和情感淡漠)和認知損傷(例如，工作 記憶、執行功能和注意力的缺陷)。精神分裂癥是一種具有遺傳風險因素和神經病理變化的 神經發育疾病。異常活動發生在精神分裂癥患者腦中的前額葉-海馬-丘腦網絡內。精神分 裂癥的陽性癥狀被認為是由多巴胺能系統功能障礙導致的，尤其是由皮層下的腦區域如紋 狀體內的多巴胺活性增加導致的。陰性癥狀的發生被認為是由于腹側被蓋區和腹側紋狀體 的神經線路內的信號傳導受損。錐體神經元中下降的NMDA受體功能連同關鍵區域如背外側 前額皮質中非最佳的多巴胺釋放可能是一些認知缺陷的原因。