[發明專利]一種含10％以上D型異構體的纈沙坦的精制方法

有效

• 申請號: 201580002414.0
• 申請日: 2015-02-15
• 公開（公告）號: CN105683170B
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發明（設計）人: 陳勇必;張文靈;王鵬;陳健
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王慶艷;王春偉

本發明涉及一種含10％以上D型異構體的纈沙坦的精制方法，該方法包括在含10％以上D型異構體的纈沙坦中加入溶劑溶解，然后加入一定量的無機堿，成鹽后有固體析出，過濾后得到濾液，濾液蒸除掉有機溶劑；濾液調酸，使用有機溶劑提取，濃縮大部分有機溶劑后，冷卻析晶，得到產品。使用該方法可使產品異構體為0.5％以下，收率高達40％以上，適合工業化生產。

本申請要求于2014年2月21日提交中國專利局的申請號為201410063384.1發明名稱為“一種含10％以上異構體纈沙坦的精制方法”的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用并入本申請中。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，具體涉及一種含10％以上D型異構體的纈沙坦的精制方法。

背景技術

纈沙坦(Valsartan)是一種口服有效的特異性的血管緊張素II(AT1)受體提起拮抗劑，化學名N-(1-戊?；?-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，它選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷Ang II與AT1受體的結合(其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20,000倍)，從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用。

纈沙坦(Valsartan)在合成過程中受到反應條件的影響部分產物會消旋得到非藥用構型D型纈沙坦。生產中通過析晶方式得到異構體少的纈沙坦，同時析晶結束后母液中異構體高達10％以上、甚至達到20％以上、乃至達到30％以上(HPLC檢測面積歸一法)，目前沒有文獻很好的從異構體這么高的母液中回收藥用構型的纈沙坦。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含10％以上、甚至20％以上、乃至30％以上D型異構體的纈沙坦的精制方法，該方法包括以下步驟：

1)在含10％以上D型異構體的纈沙坦中加入溶劑溶解，然后加入一定量的無機堿，成鹽后有固體析出，過濾后得到濾液，濾液蒸除掉有機溶劑；

2)濾液調酸，使用有機溶劑提取，濃縮大部分有機溶劑后，冷卻析晶，得到產品。

在該方法中，步驟1)中所用的溶劑選自乙腈/水、丁酮/水、丙酮/水、甲醇/水、四氫呋喃/水中的任意一種、優選為甲醇/水、四氫呋喃/水、丁酮/水中的任意一種；所用的無機堿選自NaOH、KOH、LiOH·H₂O、Ba(OH)₂·8H₂O、Ca(OH)₂中的任意一種或其組合。本領域技術人員知道，所使用的無機堿并不限于此，只要能夠實現本發明的無機堿均可使用。

步驟1)中所用的溶劑的量與纈沙坦的比例為1.0～8.0ml/g、優選為1.0～5.0ml/g、更優選為1.0～3.0ml/g；所用的無機堿與纈沙坦的摩爾比為1.1～5、優選為1.1～3.0、更優選為1.1～1.8；所述混合溶劑中水的量與纈沙坦的比例為1.0～10.0ml/g、優選為2.0～10.0ml/g、更優選為1.0～5.0ml/g、甚至更優選為1.0～2.0ml/g。發明人發現，在上述優選范圍內實施本發明，對于反應體系是有利的。

在該方法步驟2)中所用的酸可為任意無機酸或有機酸，即可選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸以及甲酸、乙酸、乙二酸等有機酸中的任意一種或其組合；所用的有機溶劑為乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的任意一種或其組合。

步驟2)中調酸范圍為pH調至0.5～4.0。

本發明提供的精制方法具有顯著降低D型異構體的優點，一次精制可將D型異構體有效降至0.5％以下，且收率高達40％以上，回收成本低，最重要的是使得從高含量異構體的纈沙坦中回收藥用構型的纈沙坦得以實現。