[發明專利]用于治療慢性粒細胞白血病的檸檬苦素化合物及制備方法

無效

• 申請號: 201511018309.4
• 申請日: 2015-12-30
• 公開（公告）號: CN105418729A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 吳金鳳
• 申請（專利權）人: 吳金鳳
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61K31/585;A61P35/02
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技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及從白鮮的干燥根皮中分離得到的一種具有治療慢性粒細胞白血病作用的檸檬苦素類化合物及其制備方法。

背景技術

白鮮(DictamnusdasycarpusTurcz.)隸屬于蕓香科(Rutaceae)白鮮屬(DictamnusL.)，為多年生的草本植物，植物體具有濃烈的特殊香味，主要分布于歐洲和亞洲部分地區。該屬全世界約5種，中國植物志記載1種。據歷代本草及《中國藥典》2010版一部收載記錄，中藥白鮮皮為蕓香科白鮮屬植物白鮮的干燥根皮，是中國常用中藥，又名北鮮皮、野花椒根皮、臭根皮等。現代藥理學研究表明，中藥白鮮皮具有清熱燥濕、祛風止癢以及解毒等功效，用以治療黃水淋漓、濕疹、風濕熱痹、疥癬瘡癩、黃疸尿赤等癥，從而引起廣泛關注。

目前，從白鮮根皮以及地上部分已分離鑒定出多種化學成分，包括揮發油類、生物堿類、檸檬苦素類、多糖化合物以及香豆素、黃酮類、甾體類等成分。白鮮皮中所含的生物堿為呋喃喹啉類生物堿，主要有白鮮堿、茵芋堿、葫蘆巴堿、膽堿、γ-崖椒堿、異斑佛林草堿、7,8-dimethoxymyrtopsine、O-ethylnor-γ-fagarine、platydesmine、O-ethylnordictamine、O-ethylnorskimmianin、7,8-dimethoxyplatydesmine等，其中白鮮堿為白鮮皮的指標成分之一。此外，檸檬苦素類化合物是白鮮屬植物中分布最為廣泛的一類化合物，為白鮮皮中一大類重要活性成分。

白鮮植物體揮發油類物質如倍半萜類化合物等具有抗腫瘤增生及細胞毒性活性，其對6種腫瘤細胞株的生長具有明顯的抑制作用，如人類乳房腫瘤細胞株(MCF-7，ZR-75-30和MDA-MB-435S)、人類肝臟癌細胞株(Bel-7402和HepG2)以及人類腎上腺細胞細胞株(ACHN)。另外，白鮮皮中揮發油類還具有強烈的抑制耐甲氧西林金葡菌及金黃色葡萄球菌ATCC25923的活性。生物堿具有強心、抗炎、收縮血管平滑肌、抗病原微生物等作用。其中，白鮮堿為其重要活性成分，具有抗菌、抗病毒和皮膚濕疹、皮膚瘙癢和體外抗癌活性等多種生物活性。白鮮皮中的檸檬苦素類化合物梣酮具有體外抗癌活性，并可作為一種新型的肝病治療藥物，具有良好的保肝降酶和抑制肝纖維化等作用。藥理實驗表明，白鮮皮粗多糖能明顯增加正常小鼠胸腺和脾臟的重量，提高網狀內皮系統吞噬功能，具有抗疲勞、耐缺氧、提高機體抗應激能力，能顯著促進小鼠膽汁分泌，加速肝內毒物排泄，從而保護肝臟。

發明內容

本發明的目的是提供一種從白鮮的干燥根皮中分離得到的一種具有治療慢性粒細胞白血病作用的檸檬苦素類化合物及其制備方法。

本發明的上述目的是通過下面的技術方案得以實現的：

具有下述結構式的化合物(Ⅰ)，

所述的化合物(Ⅰ)的制備方法，包含以下操作步驟：(a)將白鮮的干燥根皮粉碎，用75～85％乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步驟(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔樹脂除雜，先用10％乙醇洗脫8個柱體積，再用75％乙醇洗脫10個柱體積，收集75％乙醇洗脫液，減壓濃縮得75％乙醇洗脫物浸膏；(c)步驟(b)中75％乙醇洗脫浸膏用正相硅膠分離，依次用體積比為85:1、40:1、20:1、12:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到5個組分；(d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為20:1、12:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；(e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為70％的甲醇水溶液等度洗脫，收集8～10個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物(Ⅰ)。

進一步地，步驟(a)中，用80％乙醇熱回流提取，合并提取液。

進一步地，所述大孔樹脂為AB-8型大孔吸附樹脂。

藥物組合物，其中含有治療有效量的所述的化合物(Ⅰ)和藥學上可接受的載體。

所述的化合物(Ⅰ)在制備治療慢性粒細胞白血病的藥物中的應用。

所述的藥物組合物在制備治療慢性粒細胞白血病的藥物中的應用。

本發明化合物用作藥物時，可以直接使用，或者以藥物組合物的形式使用。

該藥物組合物含有治療有效量的本發明化合物(Ⅰ)，其余為藥物學上可接受的、對人和動物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。