[發明專利]酸敏感型的喜樹堿-20位酯衍生物及其抗腫瘤應用

在審

• 申請號: 201511016339.1
• 申請日: 2015-12-29
• 公開（公告）號: CN105646546A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 王先恒;趙長闊;楊福紅;賈佳;吳昆侖
• 申請（專利權）人: 遵義醫學院
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 重慶強大凱創專利代理事務所(普通合伙) 50217
• 代理人: 黃書凱

技術領域

本發明屬于新藥設計與合成領域，具體涉及一類新型的酸敏感型的喜樹堿-20位 酯衍生物及其抗腫瘤應用。

背景技術

喜樹是我國特有珙桐科植物，主要分布于我國長江流域以及貴州、四川、廣西等西 南幾個省區。貴州是喜樹的主產區之一，幾乎在全省各縣均有分布生長，而多個縣成功地進 行了人工栽培。喜樹堿(Camptothecin，簡稱CPT)最早由美國化學家Wall等從喜樹中提取得 到。喜樹堿包含一個五元環駢列的結構，其中AB環是喹啉環，C環為一個吡咯環，D環是一個 共軛吡啶環，E環為具有一個S構型手性中心(C20)的α-羥基六元內酯。ABCD環為一個巨大的 共軛體系，成平面結構。

由于喜樹堿獨特的抗腫瘤作用機制，藥物學家開發和合成了大量的喜樹堿衍生 物，并有數個新型喜樹堿衍生物成功進入臨床研究階段或上市。

斑蝥素(cantharidin，C₁₀H₁₂O₄)是我國一種民間傳統的中藥斑蝥體內提取出的一 種抗癌癥物質。它對腹水肝癌或者是原發性肝癌有特殊的抑制作用。但斑蝥素在臨床應用 中，其毒副作用比較大，不能長期使用。少了兩個甲基的去甲斑蝥素大大的降低它的毒副作 用，且能更好地抑制癌癥；同時還具有獨特的刺激白細胞的骨髓生長的作用。

為了尋找藥效更好，毒性更強的抗癌藥物候選者，我們設計并全合成了如下的藥 物分子，將喜樹堿和去甲斑蝥素通過20位酯鍵相連，得到結構獨特的新型的喜樹堿-20位酯 衍生物。

發明內容

一方面，本發明提供了一種新型喜樹堿-20位酯衍生物，具體地，是一種酸敏感型 喜樹堿-20位酯衍生物；其結構式如式4所示，

另一方面，本發明提供了如上所述的喜樹堿去甲斑蝥素酯衍生物4的合成方法，包 括以下步驟：1)、側鏈5-烯-去甲斑蝥素單酸芐酯3(化合物3)與喜樹堿在有機溶劑中，在耦 合劑及有機堿催化劑作用下反應得到偶聯產物4(化合物4)，反應式見以下：

在一種優選的實施方式中，步驟1)所述的耦合劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙 基碳二亞胺鹽酸鹽(縮寫EDCI)、二環己基碳二亞胺(縮寫DCC)等。

在一種優選的實施方式中，步驟1)所述的有機堿選自三乙胺、二異丙基胺、4-二甲 氨基吡啶(縮寫DMAP)等。

在一種優選的實施方式中，步驟1)的反應溶劑選自氯代烴溶劑；優選包括二氯甲 烷、氯仿等。

再一方面，本發明還提供了合成式4所示的喜樹堿-20位酯衍生物的側鏈化合物3 及其制備方法，包括步驟：a)、以呋喃為原料，與順丁烯二酸酐(化合物1)在有機溶劑中反應 得到5-烯-去甲斑蝥素2(化合物2)，b)、5-烯-去甲斑蝥素2在有機溶劑中與苯甲醇反應得到 側鏈5-烯-去甲斑蝥素單酸芐酯3(化合物3)，合成路線見以下：

在一種優選的實施方式中，步驟a)采用的有機溶劑為醚類溶劑或鹵代烴，例如：乙 醚、丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿。

在一種優選的實施方式中，步驟a)可在室溫下進行，也可以適當加熱；優選室溫。

在一種優選的實施方式中，步驟b)反應所用的有機溶劑選自醚類溶劑或鹵代烴， 例如：乙醚、丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿。

在上述合成及制備方法中，有機溶劑也可以依據反應對溫度、溶劑極性的需求，從 N,N-二甲基甲酰胺(縮寫DMF)、二甲基亞砜(縮寫DMSO)、二氯甲烷(縮寫DCM)、氯仿、乙腈、四 氫呋喃或乙醚中選取。反應溫度可依據反應類型適當選取。反應時間可通過薄層層析TLC、 高效液相色譜法HPLC或LC-MS液相質譜聯用等監控手段追蹤反應情況得出。

活性測試證明，本發明設計并合成得到的式4所示的喜樹堿-20位酯衍生物具有很 好的抗腫瘤效果；其針對胃癌以及結腸癌的體外抑制率高達70％-72％，與陽性對照藥物喜 樹堿和斑蝥素的抑制活性相當，而針對肝癌也有一定的體外抑制率。因此，該新衍生物可望 應用于臨床作為喜樹堿并斑蝥素類抗腫瘤藥物。

因此，本發明的第四方面提供了式4所示的喜樹堿-20位酯衍生物用于制備抗腫瘤 藥物的用途；優選地，用于制備抗肝癌藥物、抗胃癌藥物以及抗結腸癌藥物的用途；更優選 地，用于制備抗胃癌藥物以及抗結腸癌藥物的用途。