[發明專利]一種富馬酸替諾福韋酯的制備方法

在審

• 申請號: 201511013840.2
• 申請日: 2015-12-31
• 公開（公告）號: CN105418683A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 樊超
• 申請（專利權）人: 蘇州弘森藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務所(普通合伙) 32267
• 代理人: 馬廣旭

技術領域

本發明屬于有機化合物合成技術領域，具體地，涉及一種富馬酸替諾福韋酯的制備方法。

背景技術

富馬酸替諾福韋酯一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。以與核苷類逆轉錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉錄酶，從而具有潛在的抗HIV-1活性。替諾福韋的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶，及通過插人DNA中終止鏈。替諾福韋幾乎不經胃腸道吸收，因此進行酯化、成鹽，成為替諾福韋酯富馬酸鹽。替諾福韋酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物質替諾福韋，然后替諾福韋再轉變為活性代謝產物替諾福韋雙磷酸鹽。替諾福韋酯具有抑制乙肝病毒復制和穩定病情的作用，并且在一定程度能降低轉氨酶，能起到保護肝臟的功效，對乙肝的治療有比較好的作用。雖然目前我國艾滋病病毒感染者占總人口的比例雖然很低，但感染人數在亞洲已位居第2位，且有逐年增長趨勢，所以對抗艾滋病藥物的需求會逐漸增大。富馬酸替諾福韋酯作為國家免費艾滋病抗病毒治療一線藥物，需求量會明顯增加。所以對富馬酸替諾福韋酯合成工藝的改進和優化對社會及企業自身都具有重要意義。

富馬酸替諾福韋酯現有生產工藝是從替諾福韋一水合物或者無水物作為起始原料與氯甲基碳酸異丙酯經酯化反應后合成替諾福韋酯，然后與富馬酸成鹽得富馬酸替諾福韋酯，但現有合成技術中反應轉化率偏低，其主要原因是由于替諾福韋在酯化時先進行單酯化，然后繼續反應成雙酯，但是單酯化后因為位阻增大，反應活性降低，雙酯化難度加大，導致反應中一直有單酯存在而影響反應收率。且因為單取代產物大量存在，反應后處理也比較困難，產品質量較難保證。雖然通過增加原料投料量來促進反應的正向進行，但是這會大大提高生產成本，并且當原料增加到一定量時，反應正向進行會達到一個平衡，不在繼續轉化。此外，現有合成技術中酯化反應均使用高沸點的溶劑，而替諾福韋酯在高溫下不穩定，無法直接回收，所以后處理時一般都采用大量的冰水進行鹽析或者大量的水洗滌，導致大量溶劑進入污水處理系統，不僅增加了環保的壓力，而且由于溶劑無法回收利用造成產品成本太高。

發明內容

發明目的：針對現有技術中存在的不足，本發明提供了一種富馬酸替諾福韋酯的制備方法，反應條件溫和，生產成本低，產品收率高、質量好，便于工業化生產等優點。

技術方案：本發明提供了一種富馬酸替諾福韋酯的制備方法，包括以下步驟：

（1）將替諾福韋、乙醇和二甲基乙酰胺混合溶劑加入到反應裝置，控制溫度在20-25℃，于攪拌條件下先后滴加縛酸劑及氯甲基碳酸異丙酯；

（2）升溫至50-60℃保溫反應8-10小時；

（3）將步驟（2）反應液在40℃以下減壓濃縮至無液體流出；

（4）向濃縮殘液中加入萃取液，攪拌后分層萃取；

（5）步驟（4）所得有機相經純化水洗滌2-3次；再經干燥后減壓濃縮至干；

（6）向步驟（5）濃縮殘液中加入溶劑，于45-55℃條件下攪拌至完全溶解；

（7）向步驟（6）反應液中加入富馬酸，冷卻至10-15℃保溫攪拌析晶2-6小時；

（8）過濾；濾餅用溶劑洗滌后經40-45℃真空干燥至干，得所述富馬酸替諾福韋酯。

本發明所述的富馬酸替諾福韋酯的制備方法，方法簡潔，反應條件溫和，其中替諾福韋、氯甲基碳酸異丙酯、富馬酸以及縛酸劑的摩爾比約為1:0.5:1:0.5，生產成本低，并且反應整體收率高，產品質量也相對穩定。此外，用乙醇和二甲基乙酰胺做混合溶劑進行酯化反應，使用低沸點的乙醇作為主要溶劑，可以在溫度較低的條件下將溶劑回收利用，在不影響產品質量的前提下解決因溶劑損失導致的成本偏高問題，也減輕了環保的壓力。

進一步的，上述的富馬酸替諾福韋酯的制備方法，所述替諾福韋為替諾福韋一水合物或者替諾福韋無水物。原料易得，應用成本低。

進一步的，上述的富馬酸替諾福韋酯的制備方法，所述縛酸劑為N,N-二異丙基乙胺。N,N-二異丙基乙胺作為縛酸劑，促進反應進行，且效果好。

進一步的，上述的富馬酸替諾福韋酯的制備方法，所述二甲基乙酰胺和乙醇的體積比為1:8-10。比例合理，使用低沸點的乙醇作為主要溶劑。

進一步的，上述的富馬酸替諾福韋酯的制備方法，所述步驟（4）所述萃取液為乙酸乙酯和碳酸氫鈉的混合溶液。原料來源廣，且應用成本低。

作為本發明的一種優選，上述的富馬酸替諾福韋酯的制備方法，所述碳酸氫鈉和乙酸乙酯的體積比為1:1.25-2.5。比例合理。