[發明專利]頭孢美唑酸的制備方法

有效

• 申請號: 201511010259.5
• 申請日: 2015-12-29
• 公開（公告）號: CN105461740B
• 公開（公告）日: 2017-10-03
• 發明（設計）人: 王輝;張強;王君偉;李希峰;邱化齊
• 申請（專利權）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司37212
• 代理人: 馬俊榮

技術領域

本發明涉及一種頭孢美唑酸的制備方法，屬于頭孢類化合物的制備技術領域。

背景技術

頭孢美唑酸，化學名稱：(6R，7S)-7-[2-(氰甲基)硫代]-7-甲氧基-3-[[1-(甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式：C₁₅H₁₇N₇O₅S₃,分子量471.5結構式：

頭孢美唑酸，屬于第二代頭孢菌素類抗生素，1980年首次在日本上市，是一種高效低毒的抗生素，對革蘭氏陰性和陽性菌、厭氧菌都有抗菌作用。對葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、克雷白桿菌、吲哚陰性和陽性變形桿菌等有良好的抗菌活動。臨床上用于敏感菌引起的呼吸系統感染、膽道感染、泌尿系統感染、婦產科細菌感染、皮膚軟組織感染及手術后預防感染等。

安靜和李雪艷在《河北科技大學學報》第27卷第4期(2006年12月)中公開了以7-ACA、對甲苯磺酰氯為主要原料合成頭孢美唑酸，反應共分四步進行，總收率達到57％，雖然這種方法收率較高，但是原材料成本相對較高，并且環境危害較大。

申請號為200910014972.5的中國專利公開了一種頭孢美唑酸化合物及其制備方法，以7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯和氰甲基硫乙酸鈉在對甲苯磺酰氯存在的條件下混合反應，生成頭孢美唑酸，然后加入氫氧化鈉，制得頭孢美唑酸鈉。該方法由于使用了過強的氫氧化鈉，導致產品雜質過多，含量及收率偏低，顏色偏深，所以產物的合成結果并不理想。

申請號為201010116167.6的中國專利公開了一種頭孢美唑酸鈉的制備方法，以7β氨基-7a-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二甲酯和氰甲巰基乙酞氯，生產頭孢美唑酸，用三氯化鐵乙醚溶液脫掉芐酯，得到頭孢美唑酸收率達58～62％，但產品純度低，只有92％。

申請號為201310696053.7的中國專利公開了一種頭孢美唑酸的合成方法，7β-二氯乙酰胺基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基)-3-頭孢烯-4-酸三乙胺鹽為初始原料，經過硅烷化，鹵化，甲氧化，二次硅烷化，制得7β-氯乙酰胺基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸，然后對其進行擴鏈反應，經過成酸成鹽，得到頭孢美唑銨鹽，但是該方法工藝繁瑣復雜，對水分要求極高，生產不易控制。

目前，國內生產頭孢美唑酸的最常用方法是采用7-MAC為起始原料，存在原料成本高、毒性大，工藝復雜，所合成的產品收率和產品純度都偏低等缺點。

發明內容

本發明的目的在于提供一種頭孢美唑酸的制備方法，其工藝簡單，成本低，產品收率及純度高，節能環保，適合于工業化生產。

本發明所述的頭孢美唑酸的制備方法，是以7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(又名3-TZ)為初始原料，經硅烷化、叔丁氧羧基化、甲氧化、縮合和酸解反應，制得頭孢美唑酸(Ⅵ)。

所述的頭孢美唑酸的制備方法，包括以下步驟：

(1)7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅲ)的合成：

a、向有機溶劑中，加入7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(Ⅰ)與硅烷化試劑，15～30℃反應1～3h，制得(Ⅱ)；

b、將(Ⅱ)溶液降溫至0～10℃，加入堿性催化劑和甲醇，然后分批加入BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)，20～40℃下反應0.5～3h，得到7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅲ)；

(2)7β-叔丁氧羧基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅳ)的合成：

將7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅲ)的反應液減壓濃縮，除去溶劑，加入耐低溫溶劑，降溫至-25～-50℃，加入甲氧化試劑，0～-20℃下反應0.5～1.5h，得到甲氧化反應液(Ⅳ)；

(3)頭孢美唑酸(Ⅵ)的合成：