[發明專利]頭孢美唑酸的制備方法

有效

• 申請號: 201511010259.5
• 申請日: 2015-12-29
• 公開（公告）號: CN105461740B
• 公開（公告）日: 2017-10-03
• 發明（設計）人: 王輝;張強;王君偉;李希峰;邱化齊
• 申請（專利權）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司37212
• 代理人: 馬俊榮

1.一種頭孢美唑酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

（1）7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷（Ⅲ）的合成：

a、向有機溶劑中，加入7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸（Ⅰ）與硅烷化試劑， 15～30℃反應1～3h，制得（Ⅱ）；

b、將（Ⅱ）溶液降溫至0～10℃，加入堿性催化劑和甲醇，然后分批加入二碳酸二叔丁酯，20～40℃下反應0.5～3h，得到7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷（Ⅲ）；

（2）7β-叔丁氧羧基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷（Ⅳ）的合成：

將7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷（Ⅲ）的反應液減壓濃縮，加入耐低溫溶劑，降溫至-25～-50℃，加入甲氧化試劑，0～-20℃下反應0.5～1.5h，得到甲氧化反應液（Ⅳ）；

（3）頭孢美唑酸（Ⅵ）的合成：

a、反應液（Ⅳ）中加入堿性催化劑，降溫到-20～-35℃，加入氰甲巰基乙酰氯，0～-20℃，反應0.5～2h得到（Ⅴ）；

b、加入鹽酸和水的混合液水解分層，調節pH，然后養晶，得到頭孢美唑酸；

所述的化合物Ⅰ-Ⅵ的結構式分別如下：

；

；

； 1；

；

；

步驟（2）中，耐低溫溶劑為二氯甲烷或氯仿。

2.根據權利要求1所述的頭孢美唑酸的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，有機溶劑為碳酸二甲酯、乙腈或甲苯，其體積用量為原料（Ⅰ）質量的3～6倍，有機溶劑以ml計，原料（Ⅰ）以g計；硅烷化試劑為三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷，其用量與原料（Ⅰ）的摩爾比為1～1.5：1。

3.根據權利要求1所述的頭孢美唑酸的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，堿性催化劑為N，N二甲基乙酰胺、N，N二甲基甲酰胺、三乙胺或二環己胺，堿性催化劑與原料（Ⅰ）的質量比為1.5～2.5:1；甲醇與原料（Ⅰ）的摩爾比為1～2:1；二碳酸二叔丁酯與甲醇的摩爾比為1:1。

4.根據權利要求1所述的頭孢美唑酸的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，耐低溫溶劑體積用量為原料（Ⅰ）質量的15～25倍，有機溶劑以ml計，原料（Ⅰ）以g計；甲氧化試劑為20～30 wt %的甲醇鈉或甲醇鋰的甲醇溶液，甲氧化試劑與原料（Ⅰ）的摩爾比為2～3:1。

5.根據權利要求1所述的頭孢美唑酸的制備方法，其特征在于：步驟（3）中，堿性催化劑為N，N二甲基乙酰胺、N，N二甲基甲酰胺、三乙胺或二環己胺；堿性催化劑與氰甲巰基乙酰氯的質量比為0.8～2：1；氰甲巰基乙酰氯與原料（Ⅰ）的摩爾比為1～2:1。

6.根據權利要求1所述的頭孢美唑酸的制備方法，其特征在于：步驟（3）中，水解混合液中鹽酸與水的質量比為1:8～15，質量用量為原料（Ⅰ）質量的6～12倍。

7.根據權利要求1所述的頭孢美唑酸的制備方法，其特征在于：步驟（3）中，分層后，取有機相，用5～15 wt %堿性溶液調至pH=6.0～8.0；分液，取水相，用活性炭脫色， 15～35℃下用5～15 wt %的酸性溶液調節pH=2.0～3.0。

8.根據權利要求7所述的頭孢美唑酸的制備方法，其特征在于：堿性溶液為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液；酸性溶液為硝酸、鹽酸或硫酸。

9.根據權利要求1所述的頭孢美唑酸的制備方法，其特征在于：步驟（3）中，養晶時，先養晶1～2h，降溫至0～10℃，再養晶1～4h，抽濾，烘干。