[發(fā)明專利]一種氯胺酮藥物中間體環(huán)戊烯的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201511000693.5
• 申請日: 2015-12-25
• 公開（公告）號: CN105503494A
• 公開（公告）日: 2016-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 關(guān)艮安
• 申請（專利權(quán)）人: 成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
• 主分類號: C07C1/32
• 分類號: C07C1/32;C07C13/12;C07C7/00;C07C7/10;C07C7/14
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種氯胺酮藥物中間體環(huán)戊烯的合成方法。

背景技術(shù)

氯胺酮用于各種小手術(shù)或診斷操作時，可單獨使用本品進(jìn)行麻醉。對于需要肌肉松弛的手術(shù)，應(yīng)加用肌肉 松弛劑；對于內(nèi)臟牽引較重的手術(shù)，應(yīng)配合其他藥物以減少牽引反應(yīng)。為其他全身麻醉的誘導(dǎo)劑使用。輔 助麻醉性能較弱的麻醉劑進(jìn)行麻醉，或與其他全身或局部麻醉復(fù)合使用。為非巴比妥類靜脈麻醉劑，可先 阻斷大腦聯(lián)絡(luò)徑路和丘腦向新皮層的投射，故意識還部分存在，痛覺消失則明顯而完全；隨血藥濃度升高 而抑制整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)。作用快速但短暫，能選擇地抑制大腦及丘腦，靜脈注射后約30秒鐘(肌內(nèi)注射 后約3～4分鐘)即產(chǎn)生麻醉，但植物神經(jīng)反射并不受抑制。麻醉作用持續(xù)約5～10分鐘(肌內(nèi)注射者約12 ～25分鐘)。一般并不抑制呼吸，但可能發(fā)生短暫的呼吸頻率減緩和潮氣量降低，尤以靜脈注射較快時容 易發(fā)生。注入后可引起一定程度的血壓上升和脈率加快，并可能引起喉痙攣。本品過量時可產(chǎn)生呼吸抑制， 此時應(yīng)施行輔助(或人工)呼吸，不宜使用呼吸興奮藥。對咽喉或支氣管的手術(shù)或操作，不應(yīng)單用本品， 必須加用肌肉松弛藥。麻醉恢復(fù)期中少數(shù)患者出現(xiàn)惡心或嘔吐，個別患者可呈現(xiàn)幻夢、錯覺甚至幻覺， 有時并伴有譫妄、躁動現(xiàn)象，為減少此種不良反應(yīng)，需避免外界刺激(包括語言等)，必要時靜脈注射少量 短效巴比妥(但注意巴比妥與本品不可使用同—注射器)。環(huán)戊烯作為氯胺酮藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣 對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種氯胺酮藥物中間體環(huán)戊烯的合成方法，包括如下步驟：

(i)在管式反應(yīng)容器中加入氧化鎳1.56mol,環(huán)戊胺(2)1.3mol,1-硝基甲苯溶液(3)1.6—1.9mol,草酸 300ml,升高反應(yīng)溫度至270--280℃，反應(yīng)90—120min,然后升高溫度至300—310℃，繼續(xù)反應(yīng)50—70min, 熱裂解反應(yīng)后，降低反應(yīng)器溫度至20--25℃，蒸氣冷凝，分出水層，油層用鹽溶液洗滌，二甲苯洗滌， 脫水劑脫水，在乙酰胺中重結(jié)晶，得晶體環(huán)戊烯(1)。

其中，步驟(i)所述的1-硝基甲苯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—65％，步驟(i)所述的草酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％， 步驟(i)所述的鹽溶液為溴化銨、硝酸鎂中的任意一種，步驟(i)所述的二甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％， 步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水碳酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的乙酰胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 90—95％。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種氯胺酮藥物中間體環(huán)戊烯的合成方法

實例1：

在管式反應(yīng)容器中加入氧化鎳1.56mol,環(huán)戊胺(2)1.3mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％1-硝基甲苯溶液 (3)1.6—1.9mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％草酸300ml,升高反應(yīng)溫度至270℃，反應(yīng)90min,然后升高溫度至 300℃，繼續(xù)反應(yīng)50min,熱裂解反應(yīng)后，降低反應(yīng)器溫度至20℃，蒸氣冷凝，分出水層，油層用溴化銨 溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％二甲苯洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％乙酰胺中重結(jié)晶，得晶體環(huán) 戊烯73.37g,收率83％。

實例2：

在管式反應(yīng)容器中加入氧化鎳1.56mol,環(huán)戊胺(2)1.3mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為625％1-硝基甲苯溶液 (3)1.6—1.9mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％草酸300ml,升高反應(yīng)溫度至275℃，反應(yīng)110min,然后升高溫度至 305℃，繼續(xù)反應(yīng)60min,熱裂解反應(yīng)后，降低反應(yīng)器溫度至22℃，蒸氣冷凝，分出水層，油層用硝酸鎂 溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％二甲苯洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％乙酰胺中重結(jié)晶，得晶體環(huán) 戊烯76.02g,收率86％。

實例3：

在管式反應(yīng)容器中加入氧化鎳1.56mol,環(huán)戊胺(2)1.3mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％1-硝基甲苯溶液(3)1.9mol,質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為35％草酸300ml,升高反應(yīng)溫度至280℃，反應(yīng)120min,然后升高溫度至310℃，繼續(xù)反應(yīng)70min, 熱裂解反應(yīng)后，降低反應(yīng)器溫度至25℃，蒸氣冷凝，分出水層，油層用溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％ 二甲苯洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％乙酰胺中重結(jié)晶，得晶體環(huán)戊烯81.33g,收率92％。