[發(fā)明專利]一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201511000692.0
• 申請(qǐng)日: 2015-12-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105503651A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 關(guān)艮安
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
• 主分類號(hào): C07C253/00
• 分類號(hào): C07C253/00;C07C253/34;C07C255/10
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法。

背景技術(shù)

甲磺酸酚妥拉明藥物適應(yīng)癥為嗜鉻細(xì)胞瘤的治療和術(shù)前準(zhǔn)備，嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷(酚妥拉明試驗(yàn))，預(yù)防和 治療因靜脈注射去甲腎上腺素外溢而引起的皮膚壞死，心力衰竭時(shí)減輕心臟負(fù)荷。與擬交感胺類藥物合用， 使后者的周圍血管收縮作用抵消或減弱；與胍乙啶合用，體位性低血壓或心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生率高；與二氮嗪 合用，使二氮嗪抑制胰島素釋放的作用受抑制。甲磺酸酚妥拉明是短效的非選擇性α-受體阻滯劑(α1、 α2)，能拮抗血液循環(huán)中腎上腺素和去甲腎上腺素的作用，使血管擴(kuò)張而降低周圍血管阻力；拮抗兒茶酚 胺效應(yīng)，用于診治嗜鉻細(xì)胞瘤，但對(duì)正常人或原發(fā)性高血壓患者的血壓影響甚少；能降低外周血管阻力， 使心臟后負(fù)荷降低，左心室舒張末壓和肺動(dòng)脈壓下降，心搏出量增加，可用于治療心力衰竭。肌肉注射20 分鐘血藥濃度達(dá)峰值，持續(xù)30－45分鐘；靜脈注射2分鐘血藥濃度達(dá)峰值，作用持續(xù)15～30分鐘。靜脈 注射的半衰期(t1/2)約19分鐘。靜脈注射后，一次給藥量的13％以原形自尿排出。氯乙腈作為甲磺酸酚妥 拉明藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入1-氯-2,2-二羥基乙胺(2)6.3mol,氯化亞 銅5.6mol,2-氨基溴苯溶液(3)7.3—7.6mol,環(huán)己烷300ml,控制攪拌速度150—190rpm,升高溶液溫度至 90--98℃，反應(yīng)5—7h，降低溶液溫度至70--76℃，繼續(xù)反應(yīng)80—120min,降低溶液溫度至10--16℃， 靜置8—10h,析出固體，過(guò)濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，乙酸乙酯洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集 100--108℃的餾分，在二甲胺中重結(jié)晶，得晶體氯乙腈(1)；其中，步驟(i)所述的2-氨基溴苯溶液 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—65％，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50—55％，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸銨、 溴化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 85—90％，步驟(i)所述的脫水劑為無(wú)水硫酸鈣、活性氧化鋁中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾 所處壓力為1.5—1.7kPa,步驟(i)所述的二甲胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—96％。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入1-氯-2,2-二羥基乙胺(2)6.3mol,氯化亞銅5.6mol, 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％2-氨基溴苯溶液(3)7.3mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％環(huán)己烷300ml,控制攪拌速度150rpm,升高溶 液溫度至90℃，反應(yīng)5h，降低溶液溫度至70℃，繼續(xù)反應(yīng)80min,降低溶液溫度至10℃，靜置8h,析 出固體，過(guò)濾，硫酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％乙酸乙酯洗滌，無(wú)水硫酸鈣 脫水，1.5kPa減壓蒸餾，收集100--108℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％二甲胺中重結(jié)晶，得晶體氯乙腈 392.62g。收率82％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入1-氯-2,2-二羥基乙胺(2)6.3mol,氯化亞銅5.6mol, 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62％2-氨基溴苯溶液(3)7.5mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52％環(huán)己烷300ml,控制攪拌速度170rpm,升高溶 液溫度至92℃，反應(yīng)6h，降低溶液溫度至73℃，繼續(xù)反應(yīng)110min,降低溶液溫度至12℃，靜置9h,析 出固體，過(guò)濾，溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87％乙酸乙酯洗滌，活性氧化鋁 脫水，1.6kPa減壓蒸餾，收集100--108℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為93％二甲胺中重結(jié)晶，得晶體氯乙腈 406.98g。收率85％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入1-氯-2,2-二羥基乙胺(2)6.3mol,氯化亞銅5.6mol, 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％2-氨基溴苯溶液(3)7.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55％環(huán)己烷300ml,控制攪拌速度190rpm,升高溶 液溫度至98℃，反應(yīng)7h，降低溶液溫度至76℃，繼續(xù)反應(yīng)120min,降低溶液溫度至16℃，靜置10h, 析出固體，過(guò)濾，硫酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％乙酸乙酯洗滌，無(wú)水硫酸 鈣脫水，1.7kPa減壓蒸餾，收集100--108℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為96％二甲胺中重結(jié)晶，得晶體氯乙腈 435.71g。收率91％。