[發明專利]一種載銅活性炭催化氧化還原法用鵝去氧膽酸合成熊去氧膽酸的方法

有效

• 申請號: 201511000540.0
• 申請日: 2015-12-28
• 公開（公告）號: CN105503987B
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 張秀芳;高蓉
• 申請（專利權）人: 成都市新功生物科技有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;B01J23/72
• 代理公司: 四川省成都市天策商標專利事務所51213
• 代理人: 劉興亮

技術領域

本發明涉及一種熊去氧膽酸的制備方法，具體涉及一種載銅活性炭催化氧化還原法用鵝去氧膽酸合成熊去氧膽酸的方法。

背景技術

熊去氧膽酸(3α，7β-二羥基-5β-膽烷酸，簡稱UDCA)是中藥熊膽的主要成分，曾主要用于治療膽石疾病。近年來，國外報道了UDCA在治療各種急性、慢性肝病中的應用。新的研究表明，UDCA不僅對于治療原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、慢性活動性肝炎具有良好療效，還可用于治療慢性肝炎和肝移植后排斥反應。

熊去氧膽酸與鵝去氧膽酸、牛羊膽酸的分子式相同，立體結構不同，化學上把這兩種化合物的結構關系稱為同分異構體。最早的提取工藝是直接從熊膽汁中提取。后來發明了另一種工藝：以鵝去氧膽酸(簡稱CDCA)為原料合成UDCA。現在大多數是采用醇+金屬鈉體系進行氫化還原反應，此體系在進行氫化還原反應時立體選擇性較差，大概只有80％的7-酮去氧膽酸還原成熊去氧膽酸，另外20％還原成鵝去氧膽酸，反應完成后還需要進行分離純化，最后得到的熊去氧膽酸產品大概只有鵝去氧膽酸的60％。

發明內容

[要解決的技術問題]

本發明的目的是解決上述現有技術問題，提供一種載銅活性炭催化氧化還原法用鵝去氧膽酸合成熊去氧膽酸的方法。本發明利用活性炭的吸附和銅的催化作用，高效的促進了鵝去氧膽酸甲酯的氧化還原反應，從而得到純度高、得率高的熊取去氧膽酸。

[技術方案]

為了達到上述的技術效果，本發明采取以下技術方案：

一種載銅活性炭催化氧化還原法用鵝去氧膽酸合成熊去氧膽酸的方法，它包括以下步驟：

A，載銅活性炭的制備

取活性炭活化后，加入溶質質量含量10％的硝酸銅溶液浸漬24h，然后洗滌、干燥、活化得到所述的載銅活性炭；

B，鵝去氧膽酸甲酯化

取鵝去氧膽酸溶于甲醇中，常溫攪拌至完全溶解得鵝去氧膽酸溶液，然后甲酯化反應得到鵝去氧膽酸甲酯；

C，載銅活性炭催化氧化反應制備3α-羥基-7-羰基-5β-膽烷酸甲酯

將步驟B制得的鵝去氧膽酸甲酯溶于苯中，然后加入載銅活性炭，攪拌均勻后，加入一定量的雙氧水，進行回流反應3.9～4.1h；降至室溫，過濾除載銅活性炭，濾液真空濃縮，得到所述3α-羥基-7-羰基-5β-膽烷酸甲酯；

D，載銅活性炭催化還原反應制備熊去氧膽酸甲酯

將步驟C制得的3α-羥基-7-羰基-5β-膽烷酸甲酯投入帶有回流容器的反應釜中，加入甲醇溶解，然后加入載銅活性炭，攪拌均勻后，通入氫氣排出反應釜及回流容器中的空氣，加蓋密封；接著加熱回流反應8～8.2h；降至室溫，過濾除去載銅活性炭，濾液真空濃縮，得到熊去氧膽酸甲酯粗品；

E，熊去氧膽酸的制備

將步驟D得到的熊去氧膽酸甲酯粗品經皂化水解后得熊去氧膽酸粗品，然后熊去氧膽酸粗品用丙酮結晶制得所述的熊去氧膽酸。

根據本發明更進一步的技術方案，所述步驟A的載銅活性炭的制備方法如下：

首先，向活性炭中加入質量濃度為10％的氫氧化鈉溶液，升溫浸泡2～6h，然后降溫、用去離子水水洗活性炭至中性；然后用鹽酸常溫浸泡12h后，用去離子水水洗活性炭至中性；接著將處理后的活性炭在120℃的烘箱內干燥2h后，在溫度為295～300℃的范圍內活化4h；將活化后的活性炭用溶質質量含量9.8～10％的硝酸銅溶液浸泡24h，濾出活性炭、水洗至無銅離子檢出；最后置于120℃烘箱干燥2h后，在溫度為295～300℃的范圍內活化4h，得到所述的載銅活性炭。

根據本發明更進一步的技術方案，所述鹽酸的加入量是按活性炭與鹽酸質量體積比為6g：10mL的比例加入。

根據本發明更進一步的技術方案，所述升溫浸泡是升溫至89～92℃浸泡2h。

根據本發明更進一步的技術方案，在步驟B中，所述甲酯化反應是指按鵝去氧膽酸與98％濃硫酸的質量體積比為(7.8～8)g：1mL的比例向鵝去氧膽酸溶液中緩慢加入98％濃硫酸，常溫攪拌至反應完全后，加入氫氧化鈉中和硫酸至pH為6～8，過濾，濾液經濃縮得到所述鵝去氧膽酸甲酯。

根據本發明更進一步的技術方案，在步驟C中，所述載銅活性炭的加入量是按鵝去氧膽酸甲酯與載銅活性炭的質量比為40：3～3.2的比例加入。

根據本發明更進一步的技術方案，在步驟C中，所述雙氧水的加入量是按鵝去氧膽酸甲酯與雙氧水質量體積比為2g：1mL的比例加入。