[發明專利]藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201510988362.0
• 申請日: 2015-12-25
• 公開（公告）號: CN106924256B
• 公開（公告）日: 2022-08-19
• 發明（設計）人: 王澤人;趙玉蘭;王立江;張曉
• 申請（專利權）人: 深圳市藥欣生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K47/12;A61K9/48;A61P7/02
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 楊青;穆德駿

本發明涉及一種口服的藥物組合物，其包含：a)藥學上可接受的其表面被改性的酸性藥用輔料，b)達比加群酯，或其藥學上可接受的鹽或水合物；該藥物組合物的制備方法和用途；以及所述酸性藥用輔料的改性方法，包括：配制藥學上可接受的改性用堿性物質的水溶液，添加至酸性藥用輔料粉末顆粒中，使酸性藥用輔料粉末顆粒的表面形成中性鹽層，從而使得達比加群酯的制劑配方中既可以使用酸性輔料助溶，又可避免達比加群酯被酸性輔料破壞。此技術也可用于對堿性藥用輔料進行表面改性，使得堿性藥用輔料的表面形成中性鹽層，從而避免堿性藥用輔料對藥用活性成分的破壞。

技術領域

本發明涉及一種藥物組合物，其含有藥學上可接受的表面被改性的酸性藥用輔料。特別的，本發明涉及一種藥物組合物，其含有達比加群酯(活性物質)或其藥學上可接受的鹽、水合物以及藥學上可接受的表面被改性的酸性藥用輔料。

背景技術

許多藥物遇酸性或堿性物料會發生化學反應，從而使得藥物發生化學降解。一般的情況下，這些遇酸或遇堿分解的藥物在制劑產品中會盡量避免使用這些酸性或堿性物料。然而，在一些特殊的情況下，這些不穩定的藥物可能需要一些酸性或堿性物料，使得這些藥物的制劑產品達到一定的要求。

達比加群酯(dabigatran etexilate)就是其中一例，其化學結構為3-[(2-{4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯，該化合物的分子式如下式(I)所示：

達比加群酯由德國勃林格殷格翰公司開發，于2008年4月在德國和英國率先上市，于2010年10月19日在美國批準上市。該藥的英文商品名為Pradaxa，該藥的英文通用名為dabigatran etexilate mesylate，中文通用名為甲磺酸達比加群酯。

該分子是一個雙元前體藥。該分子的兩邊都是酯。進入體內后兩邊的酯都會被酶水解后形成二元酸，即達比加群(dabigatran)，其是真正起藥效的藥物分子。但達比加群分子結構的極性太強，無法透過腸壁細胞，因而口服后的生物利用度極低，須成酯后才能透過腸壁細胞，從而可以口服。

達比加群酯是一種新型的且是唯一口服的直接凝血酶抑制劑，是達比加群的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑。口服經胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。達比加群結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。達比加群可以從纖維蛋白一凝血酶結合體上解離，發揮可逆的抗凝作用。與現有其他抗凝血藥和血小板抑制劑的靶點比較，此藥的作用靶點更接近于反應鏈的末端，因而作用機理更明確，選擇性更好。

達比加群酯的溶解性差，為了增加其溶解性，故以鹽的形式開發成制劑在臨床上使用(甲磺酸達比加群酯)。甲磺酸達比加群酯的溶解性具有強烈的pH依賴性，在酸性介質中具有高溶解度，在中性和堿性介質中具有非常差的溶解度，在生理條件下，即接近pH7.0的腸道中，實質上不溶，則導致生物利用度較差。

由于甲磺酸達比加群酯的這些物理化學和生物藥學特性，所以進行了一些努力以獲得穩定的甲磺酸達比加群酯組合物，并提供期望的生物利用度。

專利號ZL03805473.6公開了一種制劑配方和工藝方法，其特點是在醫藥上可接受的有機酸構成或含有該有機酸的近似球形的酸芯材料上涂覆隔離層和活性物質(包含達比加群酯或其藥學上可接受的鹽，優選甲磺酸達比加群酯)層，其中酸芯材料中包含的有機酸在20℃的水中溶解度大于1g/250ml，有機酸芯材料和活性物質層通過隔離層彼此分開。通過該方法制備的制劑(含有機酸)比傳統制劑(不含有機酸)具有顯著提高的生物利用度，這是由于在傳統制劑中添加有機酸可在胃腸道的水溶液中產生一種可溶解甲磺酸達比加群酯的酸性微環境(也可稱酸性小氣候)，從而使甲磺酸達比加群酯被溶解后在體內吸收。