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[發(fā)明專利]藥物組合物及其制備方法有效

專利信息
申請(qǐng)?zhí)枺?/td> 201510988362.0 申請(qǐng)日: 2015-12-25
公開(公告)號(hào): CN106924256B 公開(公告)日: 2022-08-19
發(fā)明(設(shè)計(jì))人: 王澤人;趙玉蘭;王立江;張曉 申請(qǐng)(專利權(quán))人: 深圳市藥欣生物科技有限公司
主分類號(hào): A61K31/4439 分類號(hào): A61K31/4439;A61K47/12;A61K9/48;A61P7/02
代理公司: 中原信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219 代理人: 楊青;穆德駿
地址: 518057 廣東省深圳市南*** 國省代碼: 廣東;44
權(quán)利要求書: 查看更多 說明書: 查看更多
摘要:
搜索關(guān)鍵詞: 藥物 組合 及其 制備 方法
【說明書】:

本發(fā)明涉及一種口服的藥物組合物,其包含:a)藥學(xué)上可接受的其表面被改性的酸性藥用輔料,b)達(dá)比加群酯,或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物;該藥物組合物的制備方法和用途;以及所述酸性藥用輔料的改性方法,包括:配制藥學(xué)上可接受的改性用堿性物質(zhì)的水溶液,添加至酸性藥用輔料粉末顆粒中,使酸性藥用輔料粉末顆粒的表面形成中性鹽層,從而使得達(dá)比加群酯的制劑配方中既可以使用酸性輔料助溶,又可避免達(dá)比加群酯被酸性輔料破壞。此技術(shù)也可用于對(duì)堿性藥用輔料進(jìn)行表面改性,使得堿性藥用輔料的表面形成中性鹽層,從而避免堿性藥用輔料對(duì)藥用活性成分的破壞。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物組合物,其含有藥學(xué)上可接受的表面被改性的酸性藥用輔料。特別的,本發(fā)明涉及一種藥物組合物,其含有達(dá)比加群酯(活性物質(zhì))或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物以及藥學(xué)上可接受的表面被改性的酸性藥用輔料。

背景技術(shù)

許多藥物遇酸性或堿性物料會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng),從而使得藥物發(fā)生化學(xué)降解。一般的情況下,這些遇酸或遇堿分解的藥物在制劑產(chǎn)品中會(huì)盡量避免使用這些酸性或堿性物料。然而,在一些特殊的情況下,這些不穩(wěn)定的藥物可能需要一些酸性或堿性物料,使得這些藥物的制劑產(chǎn)品達(dá)到一定的要求。

達(dá)比加群酯(dabigatran etexilate)就是其中一例,其化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-[(2-{4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯,該化合物的分子式如下式(I)所示:

達(dá)比加群酯由德國勃林格殷格翰公司開發(fā),于2008年4月在德國和英國率先上市,于2010年10月19日在美國批準(zhǔn)上市。該藥的英文商品名為Pradaxa,該藥的英文通用名為dabigatran etexilate mesylate,中文通用名為甲磺酸達(dá)比加群酯。

該分子是一個(gè)雙元前體藥。該分子的兩邊都是酯。進(jìn)入體內(nèi)后兩邊的酯都會(huì)被酶水解后形成二元酸,即達(dá)比加群(dabigatran),其是真正起藥效的藥物分子。但達(dá)比加群分子結(jié)構(gòu)的極性太強(qiáng),無法透過腸壁細(xì)胞,因而口服后的生物利用度極低,須成酯后才能透過腸壁細(xì)胞,從而可以口服。

達(dá)比加群酯是一種新型的且是唯一口服的直接凝血酶抑制劑,是達(dá)比加群的前體藥物,屬非肽類的凝血酶抑制劑。口服經(jīng)胃腸吸收后,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群。達(dá)比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn),阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白,從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。達(dá)比加群可以從纖維蛋白一凝血酶結(jié)合體上解離,發(fā)揮可逆的抗凝作用。與現(xiàn)有其他抗凝血藥和血小板抑制劑的靶點(diǎn)比較,此藥的作用靶點(diǎn)更接近于反應(yīng)鏈的末端,因而作用機(jī)理更明確,選擇性更好。

達(dá)比加群酯的溶解性差,為了增加其溶解性,故以鹽的形式開發(fā)成制劑在臨床上使用(甲磺酸達(dá)比加群酯)。甲磺酸達(dá)比加群酯的溶解性具有強(qiáng)烈的pH依賴性,在酸性介質(zhì)中具有高溶解度,在中性和堿性介質(zhì)中具有非常差的溶解度,在生理?xiàng)l件下,即接近pH7.0的腸道中,實(shí)質(zhì)上不溶,則導(dǎo)致生物利用度較差。

由于甲磺酸達(dá)比加群酯的這些物理化學(xué)和生物藥學(xué)特性,所以進(jìn)行了一些努力以獲得穩(wěn)定的甲磺酸達(dá)比加群酯組合物,并提供期望的生物利用度。

專利號(hào)ZL03805473.6公開了一種制劑配方和工藝方法,其特點(diǎn)是在醫(yī)藥上可接受的有機(jī)酸構(gòu)成或含有該有機(jī)酸的近似球形的酸芯材料上涂覆隔離層和活性物質(zhì)(包含達(dá)比加群酯或其藥學(xué)上可接受的鹽,優(yōu)選甲磺酸達(dá)比加群酯)層,其中酸芯材料中包含的有機(jī)酸在20℃的水中溶解度大于1g/250ml,有機(jī)酸芯材料和活性物質(zhì)層通過隔離層彼此分開。通過該方法制備的制劑(含有機(jī)酸)比傳統(tǒng)制劑(不含有機(jī)酸)具有顯著提高的生物利用度,這是由于在傳統(tǒng)制劑中添加有機(jī)酸可在胃腸道的水溶液中產(chǎn)生一種可溶解甲磺酸達(dá)比加群酯的酸性微環(huán)境(也可稱酸性小氣候),從而使甲磺酸達(dá)比加群酯被溶解后在體內(nèi)吸收。

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說明:

1、專利原文基于中國國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利說明書;

2、支持發(fā)明專利 、實(shí)用新型專利、外觀設(shè)計(jì)專利(升級(jí)中);

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