[發明專利]一種二肽基肽酶抑制劑的合成方法

在審

• 申請號: 201510982143.1
• 申請日: 2015-12-25
• 公開（公告）號: CN105646447A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 程剛
• 申請（專利權）人: 北京康立生醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種二肽基肽酶抑制劑的合成方法。

背景技術

原研專利CN200680042863.9中報道了一種曲格列汀的合成方法，其合成路線如 下：

該路線步驟較長，步驟二中使用氰化亞銅等有毒試劑，(R)-3-氨基哌啶的氨基沒 有得到保護，與2-[[6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟芐腈 反應會產生一定的雜質。

專利CN201210130426.X中報道了一種曲格列汀的合成方法，其合成路線如下：

該路線中使用了易燃易爆試劑NaH和劇毒試劑碘甲烷，(R)-3-氨基哌啶的氨基沒 有得到保護，與2-[[6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟芐腈 反應會產生一定的雜質

技術方案

針對上述文獻不足之處，本發明對其合成路線進行了重新設計，以(R)-3-Boc-氨 基哌啶(2)和6-氯-3-甲基尿嘧啶(3)為起始原料，發生取代反應，得到(R)-3-Boc-1-(3-甲 基尿嘧啶基)氨基哌啶(4)；4在2-氰基-5-氟溴芐的作用下，發生N-烷基化反應，得到2-[[6- [(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟 芐腈(5)；5在鹽酸作用下脫叔丁氧羰基得到曲格列汀(6)，曲格列汀與琥珀酸成鹽，得到最 終化合物琥珀酸曲格列汀(1)。此制備方法簡便易行、收率高，質量好，便于工業化生產，合 成路線如下：

本發明的優選過程

第一步反應的優選過程

表1第一步反應PH調節劑的選擇

PH調節劑 PH調節劑用量 反應條件 轉化率 收率 碳酸氫鈉 3.0eq 80℃，6h 99％ 85％ 碳酸鈉 1.5eq 80℃，5h 99％ 76％ 碳酸鉀 1.5eq 80℃，4h 100％ 68％