[發明專利]一種西尼地平的制備方法

在審

• 申請號: 201510971204.4
• 申請日: 2015-12-21
• 公開（公告）號: CN105384682A
• 公開（公告）日: 2016-03-09
• 發明（設計）人: 董小林;趙萬祥;張偉華
• 申請（專利權）人: 芮城縣虹橋藥用中間體有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 李進

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體而言，涉及一種西尼地平的制備方法。

背景技術

西尼地平(cilnidipine),化學名為1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-2-甲氧基乙酯(E)-肉桂酯,屬于1,4-二氫吡啶類鈣拮抗劑,由日本富士株式會社研制開發,并于1995年12月在日本首次上市。西尼地平是第3代雙通道二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,除具備大多數鈣通道阻滯劑L通道阻滯作用外，還作用于周圍神經的N通道。不會引起降壓后心率增快及壓力感受器對急性冷刺激的升壓反應，從而成為具有獨特藥理作用的新型鈣通道阻滯劑。西尼地平因是兼具有L型和N型鈣通道阻滯作用的新型鈣拮抗劑。它不僅可以有效地降低血壓,還可以有效預防反射性交感神經興奮,和該藥的其他有益作用一起,對減輕高血壓的靶器官損害有一定作用。臨床主要用于輕、中度高血壓的治療,療效優于硝苯地平、尼莫地平等藥物。

國內業界人士對西尼地平的合成進行了大量的研究。目前比較優秀的用于合成西尼地平的方法是以2-(3-硝基苯叉基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯為合成中間體。其中，主要有干法和濕法兩種工藝，干法即在不加入溶劑的情況下對上述兩種物料進行加熱攪拌，得到成品西尼地平的收率為80.1％；濕法使用無水乙醇作為溶劑回流攪拌上述兩種物料，得到成品西尼地平的收率為78.8％。

以上兩種方法，在文獻報道中僅記載了基本工藝過程和極少數產品性能數據，并且得到的成品西尼地平純度并不十分優秀，單雜和總雜均較高，因此需要對工藝進行改進。

有鑒于此，提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種西尼地平的制備方法，所述的方法使用無機催化劑催化反應，反應進行的快速徹底，并且，通過合理的工藝參數設計，本發明制得的西尼地平產率高，純度好。

為了實現本發明的上述目的，特采用以下技術方案：

本發明涉及一種西尼地平的制備方法，所述方法以2-(3-硝基苯叉基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯作為反應原料，在濃鹽酸的催化下進行反應得到西尼地平。

優選地，所述方法具體步驟如下：

1)向反應器內加入溶劑、2-(3-硝基苯叉基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯，升溫回流；

2)向所述步驟1)中得到的反應體系內加入濃鹽酸，繼續回流；

3)避光冷卻、析晶、過濾，得到西尼地平粗品，重結晶得到西尼地平成品。

本發明在2-(3-硝基苯叉基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的反應過程中，加入化工領域十分常見且成本低廉的濃鹽酸作為催化劑催化反應。

上述兩種物料在反應過程中，反應體系由無色變成深棕色，此時體系溫度高，體系中生成產品的中間態分子結構和最終分子結構的物質分布均一，反應體系呈膠體狀，不利于反應往正的反應方向進行。因此，為了使中間態分子結構往最終分子結構轉化，只能延長時間，但效果較差，收率不高。

本方法在反應過程中加入鹽酸，使膠體體系失去平衡，因此，當膠體體系被破壞后，最終產品會從反應液體中析晶，而非轉化成中間態物質。

此外，鹽酸還可以為本發明的反應提供酸性條件，本身也有利于該反應的發生。本發明以鹽酸為催化劑的合成方法，合成時間短，產率高，粗品品質好，具有金屬光澤。該方法對精制要求低，產品易于精制。一次精制品的雜質特性表現為：種類很少、含量極低。一次精制品的品質很好，符合藥用標準。

優選地，所述步驟1)中，所加入的2-(3-硝基苯叉基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的摩爾比為0.8-1.2:1，優選1:1。

采用上述比例進行投料可以確保反應快速順利地反應，尤其優選使用1:1的物料比進行投料，既起到了節約反應成本的作用，又可以避免由于投料中單一物料過量而造成純化時的不便。

優選地，所述步驟1)中的溶劑是極性溶劑，優選醇類溶劑。

優選地，所述醇類溶劑是含有1-4個碳的醇類溶劑，優選乙醇。

選用極性溶劑，如醚類和醇類溶劑，可以很好地溶解本發明反應的兩個物料，并且加入濃鹽酸時，可以與其中含有的水進行較好地互溶。

優選地，所述步驟1)中的攪拌在回流條件下進行，攪拌時間為0.5-2小時，優選1小時。

優選地，所述步驟2)中濃鹽酸的加入量為每摩爾3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯加入15-25ml濃鹽酸，所述濃鹽酸的質量濃度不低于35％。