[發(fā)明專利]一種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-（2-噻吩乙酰氨基）頭孢菌素鈉的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510970627.4
• 申請日: 2015-12-22
• 公開（公告）號: CN105541869A
• 公開（公告）日: 2016-05-04
• 發(fā)明（設計）人: 儲冬紅
• 申請（專利權）人: 成都東電艾爾科技有限公司
• 主分類號: C07D501/34
• 分類號: C07D501/34;C07D501/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉的合成方法。

背景技術

頭孢噻吩鈉藥品抗菌譜廣，對革蘭陽性菌的活性較強，適用于耐青霉素金葡菌(甲氧西林耐藥者除外)和 敏感革蘭陰性桿菌所致的呼吸道感染、軟組織感染、尿路感染、敗血癥等，病情嚴重者可與氨基糖苷類抗 生素聯合應用，但應警惕可能加重腎毒性。本品不宜用于細菌性腦膜炎病人。通過抑制細胞壁的合成，使 細胞內容物膨脹至破裂溶解，從而達到殺菌作用。7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉作為頭孢噻吩鈉藥物 中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉的合成方法，包括如 下步驟：

(i)在反應容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol,亞硫酸鈉0.12—0.123mol,溶于600ml溴化鈉溶液和 500ml甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至5--9℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.06—0.062mol溶于200ml 甲胺的溶液，滴加時間控制在60—90min,加完之后保持反應3—3.5h,減壓蒸餾，除去甲胺，加入硝基甲 烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH處于3—4，分出有機層，水層用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷層，加 水200ml,加入碳酸鈉溶液使溶液pH維持在6-6.5，分出水層，減壓濃縮至溶液完全蒸干，加入甲胺溶解 固體，過濾，減壓干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉；其中，步驟(i)所述的溴化鈉溶液 的質量分數為40—50％，步驟(i)所述的甲胺溶液的質量分數為90—95％，步驟(i)所述的減壓蒸餾所 處壓力為1.5—1.6kPa,步驟(i)所述的硝基甲烷的質量分數為60—65％，步驟(i)所述的減壓濃縮所處 壓力為1.8—1.9kPa,步驟(i)所述的減壓干燥所處壓力為1.3—1.35kPa。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉的合成方法

實例1：

在反應容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol,亞硫酸鈉0.12mol,溶于600ml質量分數為40％溴化鈉溶液 和500ml質量分數為90％甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至5℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.06mol溶于 200ml甲胺的溶液，滴加時間控制在60min,加完之后保持反應3h,1.5kPa減壓蒸餾，除去甲胺，加入質 量分數為60％硝基甲烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH處于3，分出有機層，水層用硝基甲烷提取，合并 硝基甲烷層，加水200ml,加入碳酸鈉溶液使溶液pH維持在6-6.5，分出水層，1.8kPa減壓濃縮至溶液完 全蒸干，加入甲胺溶解固體，過濾，1.3kPa減壓干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉7.52g， 收率45％。

實例2：

在反應容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol,亞硫酸鈉0.121mol,溶于600ml質量分數為45％溴化鈉溶液 和500ml質量分數為92％甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至7℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.061mol溶 于200ml甲胺的溶液，滴加時間控制在80min,加完之后保持反應3.2h,1.55kPa減壓蒸餾，除去甲胺，加 入質量分數為63％硝基甲烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH處于4，分出有機層，水層用硝基甲烷提取， 合并硝基甲烷層，加水200ml,加入碳酸鈉溶液使溶液pH維持在6-6.5，分出水層，1.85kPa減壓濃縮至溶 液完全蒸干，加入甲胺溶解固體，過濾，減1.32kPa壓干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉 8.03g，收率48％。

實例3：

在反應容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol,亞硫酸鈉0.123mol,溶于600ml質量分數為50％溴化鈉溶液 和500ml質量分數為95％甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至9℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.062mol溶 于200ml甲胺的溶液，滴加時間控制在90min,加完之后保持反應3.5h,1.6kPa減壓蒸餾，除去甲胺，加 入質量分數為65％硝基甲烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH處于4，分出有機層，水層用硝基甲烷提取， 合并硝基甲烷層，加水200ml,加入碳酸鈉溶液使溶液pH維持在6-6.5，分出水層，1.9kPa減壓濃縮至溶 液完全蒸干，加入甲胺溶解固體，過濾，1.35kPa減壓干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉 8.69g，收率52％。