[發明專利]一種聚乙二醇修飾的巴西芬凈及其制備方法

有效

• 申請號: 201510970112.4
• 申請日: 2015-12-21
• 公開（公告）號: CN105497910B
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發明（設計）人: 劉自成;姚志勇;李新宇;支欽;周瑩
• 申請（專利權）人: 深圳市健元醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K38/08;A61P31/10
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本發明涉及一種聚乙二醇修飾的巴西芬凈及其制備方法。其特征是，先將不同分子量的聚乙二醇的一端與二琥珀酰亞胺碳酸酯形成活潑酯，再與巴西芬凈通過酯鍵連接，得到不同分子量的聚乙二醇修飾的巴西芬凈。本發明中的聚乙二醇修飾的巴西芬凈在保持原有活性的同時，其穩定性增強，在體內半衰期延長。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及聚乙二醇修飾的巴西芬凈及其制備方法。

技術背景

隨著大量抗菌藥物、抗腫瘤藥物、皮質激素和免疫抑制劑的使用增多以及器官移植、介入技術手術和獲得性免疫缺陷綜合征發病率的逐年上升，深部真菌感染的發病率也逐年增加。目前只有一些唑類抗真菌藥物(兩性霉素B，氟胞嘧啶和一些唑類藥物)在這類治療中起到效果。而此類藥物，從療效、藥物毒性，抗菌譜以及藥物抗性的角度看來，治療效果有一定的局限性。其中大環內脂類抗菌素，兩性霉素B在臨床中運用的效果最好，與其他抗菌藥物不同，兩性霉素B是同時作用于成熟的和正在生長的病原菌細胞。然而兩性霉素B的靜脈給藥具有較大的毒性。因此，我們需要一種更安全、療效更好的抗菌素。

巴西芬凈是從絲狀真菌(Aureobasidiumpullulans)R106中分離出來的環酯肽類抗生素，具有很強的抗真菌能力。在較低的濃度下(0.1-0.5μg/ml)即可對酵母產生毒性。對其敏感的真菌種類包括：出牙酵母(Saccharomyces cerevisiae)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、構巢曲霉(Aspergillusnidulans)和黑曲霉(A.niger.)。其作用機制是，巴西芬凈抑制了真菌生長所依賴的肌醇磷酰胺(inositol phosphorylceramide，IPC)合成酶的活性，干擾鞘脂合成，從而進一步殺死菌株。并且，巴西芬凈不會破壞DNA，RNA和蛋白質的合成。

聚乙二醇是一種具有高度親水性的聚合大分子，其無毒，pH中性，是具有較好生物相容性的獨特理化性質的一類高分子聚合物。聚乙二醇具有極強的親水性，且沒有免疫原性，它與藥物連接以后會改變藥物的性質，將聚合物自身的優良性質賦予藥物分子。此外。聚乙二醇是迄今為止已知的大分子聚合物中細胞和蛋白吸收水平最低的分子，鑒于其具有以上優良性質，聚乙二醇已被美國FDA批準作為體內注射藥用聚合物分子。

聚乙二醇修飾的巴西芬凈有較強的溶解能力，而由于聚乙二醇在巴西芬凈周圍形成的屏障，產生了大分子的空間位阻作用，從而減少了巴西芬凈在體內的酶 解，使其半衰期延長，避免了巴西芬凈在腎臟中很快代謝消除，提高其治療效果。

發明內容：

本發明涉及一種聚乙二醇修飾的巴西芬凈及其制備方法，目的在于在提高巴西芬凈的穩定性、延長其半衰期、提高其治療效果。

為達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是：先將聚乙二醇的一端與二琥珀酰亞胺碳酸酯連接形成活潑酯，所述聚乙二醇修飾劑與巴西芬凈通過酯鍵連接，得到聚乙二醇修飾的巴西芬凈化合物。

具體的，將活化的mPEG通過共價鍵偶聯到巴西芬凈上，形成通式為D-R的化合物，其中D為巴西芬凈，R為聚乙二醇修飾劑PEG-(C＝O)-。

其中所述聚乙二醇為分子量3kDa～50KDa的直鏈聚乙二醇，優選為分子量為3kDa，6kDa，9kDa，10kDa，20kDa，30kDa，40kDa，50kDa更優選分子量為9kDa。

mPEG要和巴西芬凈結合，需要根據連接分子的特性選擇活化所需的功能基團，對mPEG分子的一端進行活化，常見具有生物相容性的活化基團包括酯基、酰胺基、酰亞氨基、氨基甲酸酯基、羧基、羥基、琥珀酰亞氨基、環氧基、氧羰基咪唑基、硝基苯基、醛基、半胱氨酸基、組氨酸基或伯胺等。優選琥珀酰亞胺琥珀酰酯(SS)、琥珀酰亞胺碳酰酯(SC)、對硝基苯碳酸和醛基(adehyde)等，更優選琥珀酰亞胺琥珀酰酯(SC)。

另外，本發明還提供了該復合物的制備方法，其工藝如下：